王維維 申致遠(yuǎn) 李凡 孫云闖 孫葳○☆

腦小血管?。╟erebral small vessel disease，CSVD）作為一種動(dòng)態(tài)的全腦疾病，指由多種不同病因造成的腦內(nèi)小動(dòng)脈、微動(dòng)脈、毛細(xì)血管、微靜脈和小靜脈病變，進(jìn)而所致包括臨床表現(xiàn)、影像及病理改變等在內(nèi)的一組綜合征，具有發(fā)病率高、起病隱匿、進(jìn)展緩慢的特點(diǎn)[1]。CSVD 總負(fù)荷評(píng)分可以對(duì)其腦白質(zhì)病變（white matter lesions，WML）、擴(kuò)大的血管周圍間隙（enlarged peripheral vascular space，EPVS）、腔隙性腦梗死（lacunar infarction，LI）和腦微出血（cerebral microbleeds，CMBs）4 種神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn)進(jìn)行全面、簡單、標(biāo)準(zhǔn)的量化評(píng)估，可以反映整體腦功能損害[2-3]。高血壓病具有發(fā)病率高、知曉率低及控制率低的特征，其與CSVD各亞型的發(fā)生發(fā)展均密切相關(guān)，因此本研究旨在為高血壓病合并CSVD 的早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)以及預(yù)防認(rèn)知功能障礙提供更多依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 對(duì)象與分組回顧性分析2018 年1 月至2021年8 月就診于北京大學(xué)第一醫(yī)院的高血壓病合并CSVD 患者臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18 歲，性別不限；②確診高血壓病，參照《中國高血壓防治指南（2018 年修訂版）》制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；③CSVD 參照《中國腦小血管病診治專家共識(shí)2021》診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，且經(jīng)頭顱MRI檢查證實(shí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有大動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死或心源性腦栓塞等其他病因所致的腦卒中、腦創(chuàng)傷、腦出血或者顱內(nèi)占位等其他腦部病變患者；②存在多臟器功能衰竭、血液系統(tǒng)疾病、系統(tǒng)性惡性腫瘤晚期的患者；③不能耐受或配合本研究相關(guān)檢查，如頭顱MRI、認(rèn)知功能評(píng)分等。本研究已通過所在醫(yī)院倫理委員會(huì)審批（2017[1395]），患者及家屬知曉并且簽署知情同意書。根據(jù)CSVD 總負(fù)荷評(píng)分結(jié)果，將患者分為輕度組（0～1分），中度組（2分），重度組（3～4分）。

1.2 方法

1.2.1病史和血液指標(biāo)采集 收集資料包括一般人口學(xué)特征、相關(guān)既往病史和家族史、吸煙史、飲酒史等，測(cè)量收縮壓、舒張壓、心率，血液檢測(cè)指標(biāo)包括肝功能、腎功能、空腹血糖、超敏C 反應(yīng)蛋白、血脂以及血同型半胱氨酸（homocysteine,Hcy）等。其中血液標(biāo)本檢測(cè)指標(biāo)以空腹8 h后晨采血化驗(yàn)結(jié)果為準(zhǔn)。糖尿病和高脂血癥的診斷分別參考《中國2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》[5]及《中國成人血脂異常防治指南（2016 年修訂版）》[6]中制定的標(biāo)準(zhǔn)。吸煙史和飲酒史分別定義為連續(xù)吸煙＞6 個(gè)月且平均超過10 支/d，飲酒時(shí)間＞6 個(gè)月，平均攝入酒精量超過30 g/d或210 g/周[7]。

1.2.2頭顱MRI 的影像學(xué)評(píng)估［1，8］①WML 在T1WI呈等信號(hào)或低信號(hào)，而T2WI、T2FLAIR 呈高信號(hào)改變。②EPVS定義為包繞血管、沿血管走形的間隙，影像學(xué)上表現(xiàn)為平行血管走形時(shí)呈線形、垂直血管走形時(shí)呈圓形或卵圓形，寬度＜3 mm，在T1WI 為低信號(hào)，T2WI 為高信號(hào)，在T2FLAIR 為低信號(hào)且無高信號(hào)邊緣。③腔隙為直徑3～15 mm 的囊性病灶，在T1WI 為低信號(hào)，T2WI 為高信號(hào)，T2FLAIR 為中心低且外周包繞高信號(hào)環(huán)。④CMBs 在SWI 呈直徑為2～10 mm 的圓形或橢圓形、均質(zhì)、邊界清楚的低信號(hào)或者信號(hào)缺失，其周圍無水腫，且相應(yīng)的部位在T1WI 及T2WI 沒有顯示出高信號(hào)。頭顱MRI 的CSVD 總負(fù)荷評(píng)分由經(jīng)過培訓(xùn)的2 位中級(jí)職稱以上神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師獨(dú)立完成，如兩人評(píng)定結(jié)果不一致則經(jīng)討論確定。

1.2.3CVSD 總負(fù) 荷 的評(píng) 估［2］①WML 評(píng)分 采 用Fazekas 量表[9]，其中腦室旁高信號(hào)：無病變記為0 分，帽狀或者鉛筆樣薄層病變記為1 分，病變呈光滑的暈圈記為2 分，不規(guī)則的腦室旁高信號(hào)、延伸到深部白質(zhì)記為3 分；深部白質(zhì)高信號(hào)：無病變記為0 分，點(diǎn)狀病變記為1 分，病變開始融合記為2 分，大面積融合記為3 分。②EPVS 評(píng)分計(jì)算基底節(jié)層面的數(shù)量，其中無EPVS 記為0 級(jí)，EPVS 數(shù)量≤10 個(gè)記為1 級(jí)，11～20 個(gè)記為2 級(jí)，21～40 個(gè)記為3級(jí)，＞40個(gè)記為4級(jí)。③CVSD總負(fù)荷評(píng)分：腦室旁白質(zhì)高信號(hào)Fazekas 評(píng)分3 分和/或深部白質(zhì)高信號(hào)2-3 分記為1 分；腔隙≥1 個(gè)記為1 分；基底節(jié)區(qū)中到重度EPVS（2-4 級(jí)）記為1 分；CMBs≥1 個(gè)記為1 分；以上4項(xiàng)相加即為CSVD總負(fù)荷評(píng)分，范圍0～4分。

1.2.4認(rèn)知功能的評(píng)估［10］使用簡易智力狀態(tài)檢查（mini-mental state examination，MMSE）和蒙特利爾認(rèn) 知 評(píng) 估 量 表（Montreal cognitive assessment，MoCA）評(píng)估患者認(rèn)知功能，總分均為30 分，分?jǐn)?shù)越高，認(rèn)知功能越好。MoCA 具體包括視空間與執(zhí)行能力、命名、注意力與計(jì)算力、語言能力、抽象、延遲記憶及定向能力，對(duì)于受教育年限≤12 年的受試者，MoCA 得分須在評(píng)估基礎(chǔ)上加1 分，但總分不超過30分。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用SPSS 25.0 進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，正態(tài)分布的計(jì)量資料用±s描述，采取單因素方差分析，兩兩比較用LSD-t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料用M（QL,QU）描述，采取Kruskal-WallisH非參數(shù)檢驗(yàn)，兩兩比較使用Nemenyi 法；計(jì)數(shù)資料均以例數(shù)和百分率[例（%）]描述，采取χ2檢驗(yàn)；采用Spearman 相關(guān)分析CSVD 總負(fù)荷與MMSE 評(píng)分、MoCA 評(píng)分之間的相關(guān)性；用多因素有序logistic 回歸分析CSVD 總負(fù)荷的危險(xiǎn)因素。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般資料共納入患者127 例，其中輕度組28例，中度組31例，重度組68例?；颊叩囊话闳丝趯W(xué)特征、糖尿病、高脂血癥及偏頭痛既往病史、吸煙及飲酒史、腦梗死及癡呆家族史、心率、肝腎功能、超敏C 反應(yīng)蛋白及血脂各項(xiàng)，3 組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；而重度組的收縮壓、舒張壓、血漿Hcy 高于輕、中度組（P＜0.05），重度組的MMSE 評(píng)分、MoCA 評(píng)分低于輕、中度組（P＜0.05），中度組的空腹血糖高于輕度組（P＜0.05）。見表1。

表1 一般資料

2.2 CSVD 總負(fù)荷的危險(xiǎn)因素分析以CSVD 總負(fù)荷評(píng)分為因變量，以收縮壓、舒張壓、空腹血糖、血漿Hcy 水平為自變量，多因素有序logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)，高收縮壓和高血漿Hcy 水平是高血壓病合并CSVD總負(fù)荷評(píng)分高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表2。

表2 CSVD總負(fù)荷的危險(xiǎn)因素分析

2.3 CSVD 總負(fù)荷評(píng)分與認(rèn)知功能的相關(guān)性分析Spearman 相關(guān)分析顯示CSVD 總負(fù)荷評(píng)分與MMSE評(píng)分（r=-0.272，P=0.002）、MoCA 評(píng)分（r=-0.256，P=0.004）、視空間與執(zhí)行功能（r=-0.231，P=0.009）、注意力與計(jì)算力（r=-0.259，P=0.003）、語言（r=-0.192，P=0.031）、延遲回憶（r=-0.269，P=0.002）均呈負(fù)相關(guān)。CSVD 總負(fù)荷評(píng)分與命名、抽象及定向力無統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性（P＞0.05）。見表3。

表3 CSVD總負(fù)荷評(píng)分與認(rèn)知功能的相關(guān)性

3 討論

高血壓病是散發(fā)性CSVD 最主要的可控制病因。長期高血壓可以造成人體腦小動(dòng)脈硬化，病理改變?yōu)槟X小動(dòng)脈脂質(zhì)透明樣變、玻璃樣變或者纖維素樣壞死，小動(dòng)脈管壁僵硬管腔狹窄，收縮舒張調(diào)節(jié)功能障礙，導(dǎo)致腦組織慢性或者急性缺血，可表現(xiàn)為缺血性白質(zhì)病變和腔梗；而另一方面，小動(dòng)脈破裂可以表現(xiàn)為微出血和腦出血。因此高血壓病合并腦血管病具有腦缺血和腦出血雙重風(fēng)險(xiǎn)，如何評(píng)估雙重風(fēng)險(xiǎn)對(duì)于預(yù)防及治療方案的選擇尤其是評(píng)估抗栓治療的風(fēng)險(xiǎn)和獲益，具有重要臨床意義。

磁共振成像是目前臨床評(píng)估腦小血管病的主要手段，既可以顯示缺血改變?nèi)缒X白質(zhì)病變、近期皮質(zhì)下小梗死、腔隙，又可以顯示出血改變?nèi)缥⒊鲅湍X出血。既往針對(duì)單一影像指標(biāo)如腦白質(zhì)病變、腔梗、微出血或血管周圍間隙的研究，不足之處在于不能更全面評(píng)估患者整體風(fēng)險(xiǎn)[11-14]。CSVD 總負(fù)荷評(píng)分的優(yōu)點(diǎn)在于總結(jié)了多種影像學(xué)表現(xiàn)的特點(diǎn)，可以反映整體腦功能損害，而且對(duì)腦卒中復(fù)發(fā)[15]及卒中后遠(yuǎn)期死亡率[16]有預(yù)測(cè)價(jià)值，是非常實(shí)用并且有效的神經(jīng)影像學(xué)評(píng)估方法。STAALS 等[2]研究表明CSVD 總負(fù)荷與血壓具有相關(guān)性，SHIM等[17]調(diào)查了患有認(rèn)知功能障礙老年人的動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)和磁共振成像，發(fā)現(xiàn)較高的血壓，特別是較高的收縮壓對(duì)CSVD 影響最重要，國內(nèi)也有學(xué)者報(bào)告高血壓是青年缺血性卒中患者CSVD 總負(fù)荷評(píng)分的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[18]。但既往缺乏針對(duì)高血壓性CSVD 患者的研究，本研究表明CVSD 總負(fù)荷重度組的收縮壓、舒張壓高于輕、中度組，logistic 回歸分析顯示高收縮壓是CSVD 總負(fù)荷評(píng)分高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，反映了收縮壓對(duì)CSVD 的影響更為突出，提示臨床高血壓病合并CSVD 患者的降壓治療尤其要關(guān)注收縮壓的控制。NAM 等[19]研究發(fā)現(xiàn)，血總Hcy 水平升高與CSVD 的發(fā)展獨(dú)立相關(guān)，而且在傳統(tǒng)認(rèn)為的總Hcy 正常范圍內(nèi)，也觀測(cè)到總Hcy 與CSVD 的發(fā)展具有劑量依賴性。也有研究表明總Hcy 水平與CSVD 總負(fù)荷相關(guān)，對(duì)于具有風(fēng)險(xiǎn)遺傳傾向的個(gè)體，可能需要降低Hcy 以降低CSVD 的風(fēng)險(xiǎn)和進(jìn)展[20]。國內(nèi)亦有研究發(fā)現(xiàn)血Hcy 是CSVD 總負(fù)荷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[21]。另有研究發(fā)現(xiàn)高血壓和高Hcy 對(duì)CSVD 總負(fù)荷具有協(xié)同作用，H 型高血壓是CSVD 的危險(xiǎn)因素[22]。本研究發(fā)現(xiàn)高血漿Hcy 水平為高血壓病合并CSVD 總負(fù)荷升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這和以往研究報(bào)道一致。因此根據(jù)本研究我們可以推測(cè)，對(duì)于高血壓患者監(jiān)測(cè)控制Hcy 水平可能有助于預(yù)防CVSD 的發(fā)生發(fā)展，有待于未來進(jìn)一步研究。

既往關(guān)于CVSD 單一影像指標(biāo)與認(rèn)知關(guān)系的研究表明[23-26]，反復(fù)LI 后可出現(xiàn)階梯式認(rèn)知功能下降，以執(zhí)行功能減退為主；WML 主要累及腦室旁白質(zhì)和深部腦白質(zhì)，與執(zhí)行、記憶力等認(rèn)知相關(guān)；CMBs 的認(rèn)知損害程度取決于病灶的數(shù)量和部位；EPVS則可以使信息處理速度降低、執(zhí)行功能降低、血管性癡呆風(fēng)險(xiǎn)增加。而合并高血壓的CVSD 患者顱腦廣泛損害，通常多種影像學(xué)特征共存，引起更為廣泛且嚴(yán)重的認(rèn)知功能下降。UITERWIJK等[27]對(duì)130 例高血壓患者進(jìn)行了隨訪4 年的隊(duì)列研究，發(fā)現(xiàn)CSVD 總負(fù)荷可以預(yù)測(cè)高血壓患者4 年以上的認(rèn)知功能下降，特別是執(zhí)行功能下降。本研究表明重度組的MMSE 評(píng)分及MoCA 評(píng)分低于輕、中度組，進(jìn)一步行相關(guān)分析顯示CSVD 總負(fù)荷評(píng)分與MMSE 評(píng)分、MoCA 評(píng)分、視空間與執(zhí)行功能、注意力與計(jì)算力、語言、延遲回憶呈負(fù)相關(guān)，說明CSVD總負(fù)荷與認(rèn)知功能，特別是總體認(rèn)知功能、視空間與執(zhí)行功能、注意力與計(jì)算力、語言、延遲回憶的受損相關(guān)，因此推測(cè)CSVD 總負(fù)荷是高血壓病合并CSVD患者認(rèn)知功能障礙的預(yù)測(cè)因素。

綜上所述，對(duì)于高血壓病合并CSVD 患者，高收縮壓和高血漿Hcy水平為CSVD總負(fù)荷升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，CSVD 總負(fù)荷越高，認(rèn)知功能越差，早期有效控制血壓尤其是收縮壓和血漿Hcy 水平，對(duì)預(yù)防高血壓病合并CSVD 的發(fā)生發(fā)展、防治認(rèn)知功能障礙、改善預(yù)后具有重要的臨床價(jià)值。本研究的不足之處在于這是一項(xiàng)單中心、小樣本的回顧性分析，且臨床醫(yī)師對(duì)于頭顱MRI 的CSVD 總負(fù)荷評(píng)估存在一定主觀性，有待于以后多中心且影像分析更客觀的大型臨床研究進(jìn)一步探討、驗(yàn)證。