亓皓亮 韓 帥 孔凡國 尹壽新 刁興元 黃加國

山東省濟南市人民醫(yī)院 250000

家族性腺瘤性息肉病(Familial adenomatous polyposis，F(xiàn)AP)是一種臨床上少見的常染色體顯性遺傳性大腸息肉病，目前是公認的癌前病變。該病特征是結(jié)直腸上布滿了大小不一的腺瘤性息肉，若不及時干預，惡變率可達100%?，F(xiàn)將我科收治的1例家族性腺瘤性息肉病癌變伴肝轉(zhuǎn)移患者診療情況報告如下，并進行文獻復習。

1 病例資料

患者女，63歲，因“腹部不適3個月，發(fā)現(xiàn)胃隆起病變7d”入院。患者3個月前出現(xiàn)腹部不適伴食欲減退，未訴腹脹、噯氣，無惡心、嘔吐，患者未行處理。10d前患者自感臍周陣發(fā)性絞痛不適，疼痛發(fā)作時有便意，排便后腹痛緩解，大便多不成形，2～3次/d，間斷出現(xiàn)膿血便，患者于我院行胃鏡：胃角前壁隆起，胃角中央潰瘍，慢性非萎縮性胃炎，同期病理：(胃角前壁隆起)黏膜呈慢性炎，部分腺體低級別上皮內(nèi)瘤變，(胃角中央黏膜)重度慢性淺表性胃炎，活動期，Hp 3+。為求進一步診治入住我科?；颊呒韧小敖Y(jié)腸炎”病史，間斷服用藥物治療，有“剖宮產(chǎn)、畸胎瘤”手術(shù)史。其父已故，母親健在。體檢無明顯異常。相關(guān)化驗示：血常規(guī)：白細胞6.43×109/L、紅細胞4.06×1012/L、血小板280×109/L、血紅蛋白113g/L；大便隱血試驗(+)；腫瘤標志物：CEA 13.55mg/ml、CA199 38.06U/ml、CA724 75.07U/ml。肝腎功能、甲功、凝血功能、尿常規(guī)等無明顯異常。CT(見圖1)：肝臟形態(tài)、大小未見明確異常，實質(zhì)內(nèi)見多發(fā)團塊狀低密度影，邊界不清，較大者位于S8段，較大截面約68mm×52mm，其內(nèi)見點片狀高密度影；病灶實質(zhì)部分增強后強化不均勻，考慮肝臟轉(zhuǎn)移瘤。電子結(jié)腸鏡(見圖2)：自直腸至全結(jié)腸黏膜見大小不一息肉，呈彌漫性分布，直徑在0.2～2.5cm，部分息肉為亞蒂或長蒂，多處呈葡萄狀，其中分別于肝曲、乙狀結(jié)腸處見巨大隆起性腫物，大小約2.5cm×2.5cm，表面充血、水腫，腸腔變形、狹窄，鏡身勉強通過，取材質(zhì)脆，易出血。病理(見圖3)：(肝曲)腺癌；(乙狀結(jié)腸)管狀腺瘤Ⅰ級。

圖1 強化CT

圖2 患者腸鏡

圖3 腺癌(HE×200)

結(jié)合患者病史及輔助檢查，臨床診斷為FAP 癌變伴肝轉(zhuǎn)移。鑒于患者肝臟轉(zhuǎn)移灶大且多，失去一期手術(shù)切除機會，患者家屬商議后自動出院?；颊哂?子1女，住院期間，詢問患者女兒，其近半年間斷便血，后于我院行腸鏡(見圖4)：整個大腸密布大小不等息肉，距肛門20cm見一約2cm×2cm有蒂息肉，表面充血糜爛?；颊邇鹤游丛V明顯不適癥狀，囑其完善腸鏡檢查。

圖4 患者女兒腸鏡

2 討論

FAP是一種臨床上少見的常染色體顯性遺傳性大腸息肉病，其發(fā)病原因主要是位于5號染色體的APC基因突變，發(fā)病率為(3～10)/100 000，男女患病比例基本相同[1]。該病特征是直腸至全結(jié)腸黏膜彌漫性分布大小不一的腺瘤性息肉。FAP分為經(jīng)典型家族性腺瘤性息肉病(Classical FAP， CFAP)、衰減型家族性腺瘤性息肉病(Attenuated FAP， AFAP)。CFAP的患者結(jié)直腸內(nèi)腺瘤數(shù)目在100個以上，而AFAP患者腺瘤數(shù)目在10～99個，相較于CFAP發(fā)病年齡晚、腺瘤更多地分布于近端結(jié)腸[2]。

2.1 發(fā)病機制 現(xiàn)有研究顯示，基因APC和MYH的突變與FAP發(fā)病相關(guān)。APC基因?qū)儆谝职┗颍湮挥诔Ｈ旧w5q21-q22，APC基因編碼產(chǎn)物是Wnt信號傳導通路的重要分子，在細胞的黏附、信號轉(zhuǎn)導及轉(zhuǎn)錄中起重要的調(diào)節(jié)作用。而APC基因突變引起截短蛋白的產(chǎn)生，染色體出現(xiàn)不穩(wěn)及錯配修復功能缺失，結(jié)直腸腫瘤因此而發(fā)生[3]。

FAP中有一種特殊類型，是由位于染色體1p34.3-p32.1的基因MYH的突變引起的常染色體隱性遺傳疾病，此類稱為MYH 基因相關(guān)性息肉病(MYH associated polyposis，MAP)。該類型一般發(fā)病時間晚，病情輕，息肉數(shù)目一般在5～100個[4]。

2.2 臨床特點 FAP發(fā)病時間多在青少年時期，其中多以排便異常為首發(fā)癥狀，比如黏液便、膿血便、排便增多等，少見癥狀有腸梗阻、腸套疊等。由于早期病情輕且癥狀不典型，易被患者忽視[4]。FAP最具特征性的表現(xiàn)為結(jié)直腸中密集分布著成百上千個大小不等、形態(tài)各異的息肉，尤以乙狀結(jié)腸和直腸多見。FAP病理類型中管狀腺瘤最為常見，絨毛狀腺瘤相對少見。在組織學方面，F(xiàn)AP與普通多發(fā)結(jié)直腸腺瘤無本質(zhì)區(qū)別[1]。FAP患者也會在胃底、十二指腸、壺腹部及小腸發(fā)現(xiàn)腺瘤。值得注意的是在癌變概率上，發(fā)生于壺腹部、十二指腸的腺瘤惡變率約為5%，顯著高于正常人群[3]，在患者死亡原因中，十二指腸癌排在第二位。而胃底、小腸腺瘤惡變率相對較低。

腸外表現(xiàn)方面，F(xiàn)AP患者常見的還有先天性視網(wǎng)膜色素上皮肥大、表皮樣囊腫、硬纖維瘤、骨瘤、脂肪瘤，臨床上也會合并部分惡性病變，如腦腫瘤、甲狀腺癌、肝母細胞瘤等[5]。其中，先天性視網(wǎng)膜色素上皮肥大是FAP患者最常見的腸外表現(xiàn)之一(其發(fā)生率為58%～92%，普通人群發(fā)生率為1.2%～4.4%)，其可先于消化系統(tǒng)癥狀而出現(xiàn)，在FAP的早期診斷中有較高的特異性及敏感性[5]。

2.3 診斷 結(jié)合中國患者的特征，2003年全國遺傳性大腸癌協(xié)作組推薦臨床診斷FAP 的標準為：結(jié)直腸內(nèi)彌漫腺瘤性息肉≥100 個；或腺瘤性息肉<100 個者，伴有家族史或先天性視網(wǎng)膜色素上皮肥厚[2]。目前診斷FAP的主要方法有內(nèi)鏡檢查、消化道造影、直腸指檢、眼底檢查及基因檢測[4]。電子結(jié)腸鏡檢查是診斷該病的主要方法，也是對確診患者的嫡系親屬進行篩查的主要手段。基因檢測目前雖然尚未能廣泛應用，但由于其能夠精確檢測出突變基因的位點，具有無可爭議的可靠性及對高危人群的預測性[4]。

本例患者63歲，結(jié)腸鏡所見全結(jié)腸及直腸黏膜可見彌漫性大小不等息肉，數(shù)目遠超過100個，其中分別于肝曲、乙狀結(jié)腸處見巨大隆起性腫物，病理提示癌變。診斷家族性腺瘤性息肉病癌變伴肝轉(zhuǎn)移。本病例礙于醫(yī)療條件的限制，未能進行APC基因突變檢測。通過詢問患者家族史、行家系篩查及繪制家系遺傳圖能獲得診斷FAP的重要信息。本例患者的女兒就是因其母親發(fā)現(xiàn)家族性腺瘤性息肉病來本院行腸鏡篩查發(fā)現(xiàn)該病。

臨床工作中，F(xiàn)AP需要與某些消化道息肉疾病如Peutz-Jegher綜合征、Lynch綜合征、MYH相關(guān)性息肉病、遺傳性非息肉性結(jié)腸直腸癌、幼年性息肉綜合征等相鑒別。

2.4 治療與預防

2.4.1 手術(shù)治療：FAP是公認的癌前病變，若不及時進行干預，100%會發(fā)生癌變。起病時間、腺瘤數(shù)量及大小、腺瘤病理類型、有腸外表現(xiàn)、有FAP家族史及癌胚抗原水平提升等[6]是FAP患者發(fā)生癌變的危險因素。因此，治療FAP的有效手段中，目前公認的是預防性手術(shù)切除，由于發(fā)生癌變的平均年齡為35歲左右，因此手術(shù)時機應選在此之前[7]。對于我國的FAP患者而言，張秋雷等[8]認為，全結(jié)直腸切除回腸貯袋肛管吻合(IPAA)是最佳術(shù)式。該手術(shù)在可能出現(xiàn)病變的結(jié)直腸黏膜進行切除的基礎上，保留了肛門括約肌的功能，保障了患者較好的生活質(zhì)量。IPAA術(shù)后常見并發(fā)癥及影響主要有：吻合口漏及吻合口出血、儲袋炎、柱狀移行區(qū)黏膜癌變、功能失調(diào)、飲食限制、生育功能障礙、男性泌尿生殖功能障礙等[8]。

2.4.2 內(nèi)鏡治療：根據(jù)國內(nèi)外相關(guān)文獻報道，對于部分無外科手術(shù)意愿或存在手術(shù)禁忌證且早期診斷的FAP患者，可采取每年內(nèi)鏡隨訪同時行內(nèi)鏡摘除較大息肉的治療方式。FAP內(nèi)鏡下治療有避免外科手術(shù)的相關(guān)風險，保留腸道正常生理功能的優(yōu)勢，內(nèi)鏡技術(shù)可用于外科手術(shù)后的隨訪及息肉的摘除。根據(jù)國內(nèi)外學者的經(jīng)驗總結(jié)，目前建議針對腺瘤性息肉直徑≥1cm者應行內(nèi)鏡下切除，同時定期內(nèi)鏡隨訪監(jiān)測，而對于病理證實癌變的應行外科治療。

2.4.3 化學預防：FAP相關(guān)治療藥物中，目前應用主要是非甾體抗炎藥(NSAIDs)、他汀類藥物、二甲雙胍等。其中NSAIDs作為FAP患者化學預防劑的療效已得廣泛研究并應用。代表藥物主要是舒林酸、塞來昔布、阿司匹林[9]。關(guān)于FAP化學預防的價值目前仍存在爭議，我國共識推薦在充分告知獲益和風險情況下，經(jīng)醫(yī)師判斷推薦高危人群使用[2]。

2.4.4 基因治療：在我國由于高昂的診療費用及較高難度的治療技術(shù)，目前基因治療在FAP患者中的實施難度仍較高。

綜上所述，家族性腺瘤性息肉病是一種臨床上少見的常染色體顯性遺傳性大腸息肉病，目前是公認的癌前病變。主要表現(xiàn)為結(jié)直腸中密集分布著成百上千個大小不等、形態(tài)各異的息肉。電子結(jié)腸鏡檢查是診斷該病的主要方法。FAP的治療以手術(shù)為主。FAP具有家族遺傳傾向，需詳細詢問患者家族史并做好篩查工作，做到早診早治，改善預后。