熊永輝

江西省九江市第六人民醫(yī)院藥劑科 332005

“痹”之一詞，最早見于《內(nèi)經(jīng)》，《素問·痹論篇》指出：“風寒濕三氣雜至，合而為痹也。其風氣勝者為行痹，寒氣勝者為痛痹，濕氣勝者為著痹也”?！蹲C治準繩·痹》：“熱痹者，臟府移熱，復遇外邪，客搏經(jīng)絡，留而不行，陽遭其陰，故痹熻然而悶，肌肉熱極，體上如鼠走之狀，唇口反裂，皮膚色變?！庇纱擞^之，痹病指正氣不足，風、寒、濕、熱等外邪侵襲人體，痹阻經(jīng)絡，氣血運行不暢所導致的，以肌肉、筋骨、關節(jié)發(fā)生疼痛、麻木、重著、屈伸不利，甚至關節(jié)腫大灼熱為主要臨床表現(xiàn)的病癥。現(xiàn)代醫(yī)學的風濕性關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、強直性脊柱炎、骨性關節(jié)炎、坐骨神經(jīng)痛等疾病以肢體痹病為臨床特征者皆可納入痹病的范疇[1-2]。

豐富的人用歷史是中醫(yī)藥的顯著特點，醫(yī)籍文獻是中醫(yī)藥人用歷史的重要載體。中藥新藥研發(fā)在新時代需求和新政策牽引之下，充分突出“以臨床價值為導向、尊重人用歷史”的核心理念。醫(yī)籍文獻是前人對各代醫(yī)家臨證經(jīng)驗的總結(jié)歸納，包含著豐富的人用歷史，采用數(shù)據(jù)挖掘來分析醫(yī)籍文獻中的人用歷史，能夠?qū)⒅嗅t(yī)臨床歸納總結(jié)的豐富經(jīng)驗提煉成可利用的數(shù)據(jù)支撐，為傳承古人行醫(yī)經(jīng)驗提供切實可行的方法，同時也為中藥新藥研發(fā)提供了潛在的理論參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源與納入 數(shù)據(jù)來源于《中醫(yī)方劑大辭典》和《重訂古今名醫(yī)臨證金鑒·痹病卷》中治療痹病的處方。共納入治療痹病的處方4 254個。

1.2 分析平臺 中醫(yī)傳承計算平臺V3.0，由中國中醫(yī)科學院中藥研究所提供。

1.3 數(shù)據(jù)標準化 按照2015版《中國藥典》一部[3]對處方涉及的藥物名稱進行規(guī)范；按照中國中醫(yī)藥出版社新世紀第一版《中藥學》對處方涉及的藥物類別進行規(guī)范。

1.4 數(shù)據(jù)錄入與上傳 選擇中醫(yī)傳承計算平臺“數(shù)據(jù)管理”模塊里面的“數(shù)據(jù)上傳”，首先下載數(shù)據(jù)模板。按照模板格式與要求錄入數(shù)據(jù)，以Excel的格式保存，并進行上傳。

1.5 數(shù)據(jù)分析 選擇中醫(yī)傳承計算平臺“數(shù)據(jù)分析”模塊里面的“統(tǒng)計分析”和“方劑分析”項下各分析方式，進行數(shù)據(jù)分析。

1.5.1 功效統(tǒng)計：通過“統(tǒng)計分析”項下的“功效統(tǒng)計”，將痹病治療處方中單味中藥的功效頻次進行統(tǒng)計，得出頻次分布條形圖。

1.5.2 性味歸經(jīng)分析：通過“統(tǒng)計分析”項下的“四氣統(tǒng)計”“五味統(tǒng)計”“歸經(jīng)統(tǒng)計”，將痹病治療處方中單味中藥的性味歸經(jīng)進行統(tǒng)計，得出分布雷達圖。

1.5.3 用藥頻次分析：通過“方劑分析”項下的“藥物頻次”，將痹病治療處方中單味中藥的使用頻次進行統(tǒng)計，得出分布表格，篩選出用藥頻次排名前50的中藥。

1.5.4 用藥組合規(guī)律分析：通過“方劑分析”項下的“關聯(lián)規(guī)則”，設置支持度為200，置信度為0.9，得到常用藥物組合；設置支持度為120，置信度為0.9，得到治療痹病藥物的關聯(lián)規(guī)則。

1.5.5 聚類分析：通過“方劑分析”項下的“聚類分析”，設置聚類個數(shù)為4，得到基于K-means聚類算法的四個核心組方，并得到基于K-means聚類算法+回歸分析的擬合曲線。

2 結(jié)果

2.1 痹病用藥功效分布 如圖1所示，從痹病用藥功效分布來看，前三位主要是補虛類、清熱類和活血化瘀類，可見治療痹病主要從補虛、清熱和活血化瘀入手。

圖1痹病用藥功效統(tǒng)計

痹病固然是受風、寒、濕、熱等外邪而發(fā)，然外因只有作用于內(nèi)因才能發(fā)生疾病[4]。宋·嚴用和《濟生方·痹》有云：“皆因體虛，腠理空疏，受風寒濕氣而成痹也?！眹t(yī)大師李濟仁先生認為痹證是由于先天不足、素體不健，或飲食起居無常、妄于勞作，則有風、寒、濕、熱諸邪由外乘虛而入，內(nèi)傷外感雜之，輕則浮于肌表，重則內(nèi)入臟腑[5]。痹癥發(fā)病，本虛標實，氣血精津不足、衛(wèi)氣羸弱，腠理不密故御邪力弱，才有外邪乘虛而入，脈阻氣滯血瘀，形成痹癥，且痹病病程日久，患者又久病體虛，故治療痹病以補虛為本。

清·吳鞠通認為“痹之因于寒者固多, 痹之兼乎熱者亦復不少”，以清熱為大法，忌用辛熱之劑耗傷陰血[6]，故治療痹病需重視清熱養(yǎng)陰。

風為百病之長，其性開泄，引外邪留滯，古言“治風先治血, 血行風自滅”，痹病之原無論內(nèi)因外感均與瘀血關系密切，再者血行不暢，阻于脈絡，瘀既是痹病最重要的發(fā)病因素，也是最主要的病理環(huán)節(jié)，更是痹病病程日久之根[7]。“虛”為痹之本，“瘀”為痹之標，故除痹需補虛兼活血化瘀方可標本兼治。

2.2 痹病用藥性味歸經(jīng)分析 如表1、表2、圖2所示，痹病用藥的性味歸經(jīng)主要為：性溫、寒；味苦、甘、辛；歸肝、脾、肺、心、腎經(jīng)。

表1痹病用藥四氣五味分析

表2痹病用藥歸經(jīng)分析

圖2痹病用藥性味歸經(jīng)分析

凡臨證治病，先辨寒熱，“寒者熱之、熱者寒之”，方可定藥之性，或溫或寒。痹病用藥之味以苦為主，甘、辛次之，苦可泄內(nèi)邪于外，辛亦可散邪于外，加甘味補之，縱然痹癥初期，驅(qū)邪亦要補虛，正是扶正祛邪之用。心肝血虛、脾虛運濕無力、肺虛氣滯脈阻、肝腎不足都是痹病患者的重要表現(xiàn)，故除痹需補心肝以生血，強脾肺以行氣化濕通脈，益腎髓以壯素體。

2.3 痹病高頻用藥 痹病用藥頻次排名前50的藥味，見表3。由于甘草在復方中一般充當使藥，因而出現(xiàn)頻次最高，故可以不當做主要藥味，去掉甘草后，出現(xiàn)頻次最高的藥味是當歸，其次是茯苓、陳皮。

表3痹病高頻用藥分析(前50)

痹病用藥頻次最高的藥味是當歸，從治療痹病藥物的關聯(lián)規(guī)則也可以看出痹病用藥主要為當歸。有研究將883個含當歸的成方制劑通過中醫(yī)傳承輔助平臺進行頻次統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)當歸主治疾病共208種，其中使用頻率最高的是痹病[8]。

血瘀和濕濁皆是痹病的重要癥狀，當歸主要通過補血活血以祛瘀來治療痹病，研究發(fā)現(xiàn)當歸多糖可以促進紅細胞生成[9]，促進造血干細胞增殖并影響其功能活動[10]。茯苓補脾運濕，陳皮行氣化濕，二者皆是化濕利濁以達除痹之功。

2.4 基于關聯(lián)規(guī)則的痹病用藥組合規(guī)律 在支持度為200，置信度為0.9條件下，得到常用藥物組合共39個，見表4。位于前5位的藥物組合為甘草+茯苓、甘草+當歸、甘草+陳皮、當歸+川芎、甘草+白術(shù)。同理，去掉甘草后，發(fā)現(xiàn)頻次最高的藥物組合是當歸+川芎，其次是茯苓+白術(shù)。

在支持度為120，置信度為0.9條件下，對所得的15個藥物組合進行組方規(guī)律分析，得到治療痹病藥物的關聯(lián)規(guī)則，見表5。從結(jié)果可以看出痹病用藥主要為當歸。從藥物關系圖(見圖3)也可以看出，當歸、川芎在痹病用藥中處于核心位置。

當歸長于補血活血；川芎長于行氣活血，二者相伍則氣旺血行，通脈除痹[11]。正如《醫(yī)宗金鑒》所言: “當歸、川芎為血分之主藥，性溫而味甘辛，以溫能和血，甘能補血，辛能散血，古人俱必以當歸君川芎，或一倍或再倍者，蓋以川芎辛竄，捷于升散，過則傷氣。故寇宗爽曰，不可單服、久服，亦此義也。然施之于氣郁血凝，無不奏效，故用以佐當歸而收血病之功，使瘀去新生，血各有所歸也”[12]。古人有“若無當歸，以川芎代之”之說法，川芎與當歸存在很多共有的活性成分，如阿魏酸松柏酯可以舒張血管[13]，藁本內(nèi)酯可以抑制血小板凝聚[14]。研究發(fā)現(xiàn)當歸、川芎藥對配比后，一方面可以促進成分溶出[15-17]，另一方面表現(xiàn)出協(xié)同增強補血活血之功，如改善血液流變學指標[18]，增強血細胞功能[19]。

表4痹病高頻用藥組合

表5基于關聯(lián)規(guī)則的痹病用藥組合規(guī)律分析

2.5 痹病用藥的聚類分析結(jié)果 基于K-means算法聚類的四個核心組方(見表6)以及方劑聚類分析圖(見圖4)如下。

表6痹病用藥核心組方

圖3痹病用藥藥物關系圖

圖4痹病用藥的聚類分析圖

從核心方來看，采用補血活血之當歸，是治療痹病的主要手段，這與前面的分析結(jié)果相符。若有氣滯血瘀阻于脈絡，加川芎、白芍、紅花、木香在補血之上以行血；若有濕濁困脾致使運化無力，加白芷、茯苓、陳皮以化濕濁；若有熱傷陰血、久病津枯，加冰片、朱砂、黃芩、梔子以清熱除痹。

3 討論

痹病是由多種內(nèi)外因素引起的肌肉、筋骨、關節(jié)疼痛為主要證候特征的疾病。對于該病的治療，《醫(yī)宗必讀》指出：“治外者，散邪為急，治臟者，養(yǎng)臟為先。治行痹者，散風為主，御寒利濕仍不可廢，大抵參以補血之劑，蓋治風先治血，血行風自滅也。治痛痹者，散寒為主，疏風燥濕仍不可缺，大抵參以補火之劑，非大辛大溫，不能釋其凝寒之害也。治著痹者，利濕為主，祛風解寒亦不可換，大抵參以補脾補氣之劑，蓋土強可以勝濕，而氣足自無頑麻也”。通過對痹病用藥分析發(fā)現(xiàn)，痹病治療必用補虛之品，清熱養(yǎng)陰、活血化瘀、除濕化濁可辨證加之。補血活血之當歸是最核心的藥味，當歸既補血以強素體，治痹病之本，又活血祛瘀阻，治痹病之標，正是痹病治療的標本兼治之品。

中藥新藥研發(fā)是一個“臨床—實驗室—臨床”的過程。中醫(yī)藥是產(chǎn)出發(fā)展于生產(chǎn)實踐之中，作為其重要載體，醫(yī)籍文獻蘊含著豐富的人用歷史，具有十分巨大的開發(fā)價值與潛力，正如習近平總書記指出，中醫(yī)藥學是打開中華文明寶庫的鑰匙。屠呦呦從東晉·葛洪《肘后備急方》的人用歷史中獲取靈感，造就了抗瘧特效藥——青蒿素；張亭棟使用砒霜(三氧化二砷)治療白血病上作出了奠基性貢獻；從《諸病源候論》中“風咳”理論到國醫(yī)大師晁恩祥的蘇黃止咳膠囊，這無不是中藥人用歷史在新時代背景下的再煥生機。在新的法規(guī)之下，人用歷史的重要性愈發(fā)凸顯，故加強古典醫(yī)籍文獻梳理，才能為臨床精準用藥和中藥新藥研發(fā)提供理論支撐。

綜上所述，本研究借助中醫(yī)傳承計算平臺V3.0，對《中醫(yī)方劑大辭典》和《重訂古今名醫(yī)臨證金鑒·痹癥卷》中痹病處方的用藥規(guī)律進行分析，得到了功效統(tǒng)計、性味歸經(jīng)分析、用藥頻次分析、用藥組合規(guī)律分析和聚類分析等結(jié)果。并且佐證了活血化瘀補虛扶正、清熱養(yǎng)陰、活血化瘀為中醫(yī)藥治療痹病的常用方法。通過進一步挖掘數(shù)據(jù)，得到了高頻用藥、高頻藥物組合和核心組方，能夠為臨床處方用藥提供數(shù)據(jù)支持和指導，為中藥新藥開發(fā)提供理論參考和一定的支撐。