周旋 張睿哲 董琳 劉超 王宇 姚曉峰 王旭東

唾液腺腫瘤起源于大唾液腺（腮腺、下頜下腺、舌下腺）和口腔黏膜內(nèi)的小唾液腺，約占所有頭頸部腫瘤的3%[1]。腮腺腫瘤占唾液腺腫瘤的80%，其中20%～25%是惡性腫瘤[2]。腮腺惡性腫瘤可以出現(xiàn)面神經(jīng)侵犯，也可以發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，嚴(yán)重威脅患者生存質(zhì)量和預(yù)后。系統(tǒng)總結(jié)腮腺惡性腫瘤的臨床及病理學(xué)特征，對(duì)于明確影響腮腺惡性腫瘤患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素和治療策略意義重大。本研究對(duì)2011 年1 月至2018 年10 月天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院收治的腮腺惡性腫瘤患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，旨在進(jìn)一步探討腮腺惡性腫瘤的臨床及病理學(xué)特征。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

對(duì)2011 年1 月至2018 年10 月天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院主因腮腺惡性腫瘤收治患者的臨床特征及病理類型進(jìn)行分析，臨床分期以UICC/AJCC TNM 分期（第8 版）為標(biāo)準(zhǔn)，病理類型按照2017 年第4 版世界衛(wèi)生組織（WHO）的《頭頸部腫瘤病理學(xué)和遺傳學(xué)分類》中唾液腺腫瘤組織學(xué)分類標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分類。共納入151 例，其中男性92 例、女性59 例，年齡5～85 歲，平均年齡52 歲。

1.2 方法

臨床特征包括年齡、性別、病理類型、TNM 分期、治療經(jīng)過等。外科治療：對(duì)于初治腮腺惡性腫瘤患者的術(shù)式為全腮腺切除術(shù)及頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)；外院術(shù)后復(fù)發(fā)患者術(shù)式為腮腺殘葉切除術(shù)及頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)前有神經(jīng)癥狀者術(shù)中應(yīng)將受累神經(jīng)一并切除，術(shù)前無神經(jīng)癥狀但術(shù)后鏡下發(fā)現(xiàn)神經(jīng)侵犯者應(yīng)后續(xù)行輔助放療。腮腺惡性腫瘤患者的確診時(shí)間即初次手術(shù)時(shí)間，確診方式均以術(shù)后病理報(bào)告為準(zhǔn)。預(yù)后為總生存時(shí)間，指從確診開始至（因任何原因）死亡的時(shí)間。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 25.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。通過Kaplan-Meier 法計(jì)算生存率并繪制生存曲線，Log-rank檢驗(yàn)比較組間差異，采用Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行多因素分析。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床及病理學(xué)特征

151 例腮腺惡性腫瘤患者中，男性92 例（60.9%），女性59 例（39.1%），年齡5～85 歲，平均年齡52 歲。Ⅰ期44 例（29.1%），Ⅱ期26 例（17.2%），Ⅲ期38 例（25.2%），Ⅳ期43 例（28.5%）。涎腺導(dǎo)管癌占56.5%（13/23）及腺樣囊性癌占55.0%（11/20）的患者發(fā)生鏡下神經(jīng)侵犯，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者中以涎腺導(dǎo)管癌最為常見，占56.5%（13/23）。腮腺惡性腫瘤患者其他臨床及病理學(xué)特征見表1。隨訪截至2021 年12 月，失訪5 例，隨訪率96.7%。

表1 151 例腮腺惡性腫瘤患者臨床及病理學(xué)特征

2.2 單因素生存分析

采用Kaplan-Meier 法對(duì)可能影響患者預(yù)后的因素進(jìn)行分析，結(jié)果顯示病理類型（P=0.001）、年齡（P=0.049）、面神經(jīng)麻痹（P＜0.001）、鏡下神經(jīng)侵犯（P＜0.001）、TNM 分期（P＜0.001）、臨床分期（P＜0.001）、腫瘤復(fù)發(fā)（P＜0.001）、術(shù)后輔助放療（P＜0.001）與腮腺惡性腫瘤患者的預(yù)后相關(guān)（表2）。其中，T1、T2、T3 期腮腺惡性腫瘤患者預(yù)后無差異，T4 期腮腺惡性腫瘤患者預(yù)后差于T1～3 期患者，將T 分期1～3 期合并與4 期進(jìn)行比較，預(yù)后最差的3 種病理類型為涎腺導(dǎo)管癌、非特異性腺癌及腺樣囊性癌，3 年生存率分別為47.8%、66.7%及75.0%。針對(duì)術(shù)后輔助放療對(duì)不同病理特征患者預(yù)后的影響進(jìn)行分層分析，結(jié)果顯示在脈管浸潤的患者中，術(shù)后輔助放療可以改善腮腺惡性腫瘤患者的預(yù)后（P＜0.001）。不同臨床分期、腫瘤復(fù)發(fā)、面神經(jīng)麻痹、病理類型患者的生存曲線見圖1。

圖1 生存曲線

表2 腮腺惡性腫瘤患者預(yù)后的單因素分析

2.3 多因素分析

將年齡、面神經(jīng)麻痹、腫瘤復(fù)發(fā)、臨床分期、術(shù)后輔助放療等在單因素分析中差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量進(jìn)行多因素Cox 回歸分析，結(jié)果顯示腫瘤復(fù)發(fā)（P=0.001）和臨床分期（P=0.004）為影響腮腺惡性腫瘤預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表3）。

表3 腮腺惡性腫瘤患者預(yù)后的多因素分析

3 討論

本研究中腮腺惡性腫瘤常見的病理類型包括黏液表皮樣癌（23.8%）、腺泡細(xì)胞癌（18.5%）、涎腺導(dǎo)管癌（15.3%）、腺樣囊性癌（13.2%）、非特異性腺癌（8.0%）。Tian 等[3]報(bào)道腮腺惡性腫瘤最常見病理類型為黏液表皮樣癌及腺泡細(xì)胞癌。王張嵩等[4]報(bào)道黏液表皮樣癌、腺樣囊性癌及腺泡細(xì)胞癌等病理類型最為常見，與本研究較為一致。其中，非特異性腺癌為有導(dǎo)管分化但無任何相似于其他確定類型的涎腺腫瘤的組織形態(tài)學(xué)特征，曾被報(bào)道為混合性或未分類腺癌，或者腺癌。本研究納入的151 例腮腺惡性腫瘤患者中，預(yù)后最差的3 種病理類型為涎腺導(dǎo)管癌、非特異性腺癌及腺樣囊性癌，3 年生存率分別為47.8%、66.7%及75.0%。

面神經(jīng)侵犯是腮腺惡性腫瘤的重要臨床特征。部分患者就診時(shí)已出現(xiàn)面神經(jīng)麻痹癥狀，提示腫瘤已經(jīng)侵犯并破壞面神經(jīng)總干或分支。另有部分患者術(shù)后病理提示腫瘤出現(xiàn)神經(jīng)侵犯，包括肉眼侵犯及鏡下侵犯。有研究[5]表明，腮腺惡性腫瘤直徑與面神經(jīng)麻痹臨床癥狀呈正相關(guān)。面神經(jīng)麻痹癥狀在腫瘤直徑＞4 cm的患者中更為常見。目前認(rèn)為，伴有面神經(jīng)侵犯的腮腺惡性腫瘤常伴有切緣陽性和脈管侵犯，是腫瘤復(fù)發(fā)的高危因素，與患者總體預(yù)后和無病生存率密切相關(guān)[6]。本研究顯示，術(shù)前發(fā)生面神經(jīng)麻痹患者的比例為18.5%，初次手術(shù)中保留面神經(jīng)總干或分支的患者比例為76.8%，術(shù)后病理提示鏡下神經(jīng)侵犯的患者比例為44.4%，其中涎腺導(dǎo)管癌占56.5%（13/23）及腺樣囊性癌占55.0%（11/20）的患者中，有半數(shù)以上發(fā)生鏡下神經(jīng)侵犯，其次為黏液表皮樣癌占44.4%（16/36）、腺泡細(xì)胞癌占28.6%（8/28）、非特異性腺癌占16.7%（2/12）；單因素分析提示面神經(jīng)麻痹和鏡下神經(jīng)侵犯與患者預(yù)后相關(guān)。提示對(duì)于伴有面神經(jīng)麻痹和鏡下神經(jīng)侵犯需要采取更為積極的治療策略，并對(duì)后續(xù)針對(duì)不同病理類型鏡下神經(jīng)侵犯潛在機(jī)制的研究產(chǎn)生促進(jìn)作用。

有研究[7]表明，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是腮腺惡性腫瘤治療失敗的最主要因素；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與總生存率降低相關(guān)[8-9]。本研究顯示，25.0%（3/12）的非特異性腺癌患者、10.7%（3/28）的腺泡細(xì)胞癌患者以及8.70%（2/23）的涎腺導(dǎo)管癌患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者中以涎腺導(dǎo)管癌最為常見，占56.5%（13/23），之后依次為非特異性腺癌占41.7%（5/12）、腺樣囊性癌占20.0%（4/20）、腺泡細(xì)胞癌占17.9%（5/28）、黏液表皮樣癌占13.9%（5/36）。同樣，單因素分析結(jié)果提示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（N分期）、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（M 分期）與腮腺惡性腫瘤患者預(yù)后相關(guān)，提示需要對(duì)出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)或者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的腮腺惡性腫瘤更加關(guān)注。

NCCN 指南（2 022.1 版）推薦中級(jí)別或高級(jí)別、切緣陽性、神經(jīng)侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管浸潤、T3～4 期腮腺惡性腫瘤患者需術(shù)后輔助放療。術(shù)后輔助放療對(duì)控制腮腺惡性腫瘤局部復(fù)發(fā)有重要作用[10-11]。陳少卿等[12]研究提示，接受術(shù)后輔助治療的腮腺惡性腫瘤患者5 年局控率、總生存期及無復(fù)發(fā)生存期顯著高于單純外科治療組患者。針對(duì)術(shù)后輔助放療對(duì)不同病理特征患者預(yù)后的影響進(jìn)行分層分析，結(jié)果顯示在脈管浸潤的患者中，術(shù)后輔助放療可以改善腮腺惡性腫瘤患者的預(yù)后（P＜0.001）。提示術(shù)后輔助放療對(duì)于包括腮腺惡性腫瘤在內(nèi)的頭頸部腫瘤意義重大。

腫瘤復(fù)發(fā)提示腫瘤對(duì)前線治療（如手術(shù)、放療等）療效差，屬于難治性腫瘤，往往預(yù)后不佳[13-14]。本研究分析的腮腺惡性腫瘤病例中，復(fù)發(fā)76 例，復(fù)發(fā)率為50.3%；其中本中心初治患者98 例，復(fù)發(fā)32 例，復(fù)發(fā)率為32.7%。有研究[15]提示，涎腺惡性腫瘤患者復(fù)發(fā)率約59.2%（45/76）。在本研究最常見的5 種病理類型中，復(fù)發(fā)率最高的病理類型包括非特異性腺癌及涎腺導(dǎo)管癌，復(fù)發(fā)率分別為75.0% 及60.9%，可能與其不同的發(fā)病機(jī)制和生物學(xué)行為有關(guān)，其他各病理類型的復(fù)發(fā)率分別為腺樣囊性癌50.0%，腺泡細(xì)胞癌42.9%，黏液表皮樣癌27.8%，提示針對(duì)不同病理類型的腮腺惡性腫瘤病例需要進(jìn)行更為精準(zhǔn)的分子分型以指導(dǎo)進(jìn)一步治療。

盡管多數(shù)腮腺惡性腫瘤患者經(jīng)過規(guī)范化治療后預(yù)后較好，但仍有部分病理類型患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及腫瘤復(fù)發(fā)并嚴(yán)重影響預(yù)后和生存質(zhì)量，為后續(xù)系統(tǒng)研究腮腺惡性腫瘤驅(qū)動(dòng)基因、發(fā)病機(jī)制、精準(zhǔn)分子分型、術(shù)后輔助治療策略的制定（包括靶向或免疫治療聯(lián)合放療等）等諸多領(lǐng)域提出新的研究方向。針對(duì)具有特定生物學(xué)或分子特征的難治性腮腺惡性腫瘤開展多學(xué)科診治模式或臨床研究也成為改善腮腺惡性腫瘤患者預(yù)后的必由之路。