王建 任秀寶

樹突狀細(xì)胞（dendritic cells，DCs）最初由Ralph Steinman 和Zanvil Cohn 于1973 年在小鼠脾臟中發(fā)現(xiàn)[1]，是迄今為止機(jī)體內(nèi)功能最強(qiáng)大的抗原呈遞細(xì)胞（antigen-presenting cells，APC），因其成熟時(shí)具有樹狀或偽足樣突起而得名。DCs 是連接固有免疫和適應(yīng)免疫應(yīng)答的橋梁，可識(shí)別抗原并將抗原呈遞至T 淋巴細(xì)胞，還可通過細(xì)胞間接觸以及細(xì)胞因子傳遞調(diào)節(jié)信號(hào)來(lái)發(fā)揮免疫應(yīng)答或介導(dǎo)免疫耐受，因此DCs 具有多重性免疫調(diào)節(jié)功能。研究發(fā)現(xiàn)DCs 是異質(zhì)細(xì)胞群，其多樣性受DCs 的分化發(fā)育、表型、組織定位以及功能特異性等多種因素影響[2]；其活化與DCs 的成熟狀態(tài)、免疫微環(huán)境、病原微生物等因素密切相關(guān)。經(jīng)典Ⅰ型DCs（conventional DC1，cDC1）被認(rèn)為在抗腫瘤免疫應(yīng)答以及交叉呈遞中發(fā)揮尤為關(guān)鍵的作用。然而，DCs 各亞群的功能特異性以及亞群之間的相互作用在進(jìn)一步強(qiáng)化抗腫瘤免疫應(yīng)答中的作用不可忽視?，F(xiàn)就DCs 亞群和亞群之間的作用在腫瘤免疫中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為以DCs 為靶點(diǎn)的腫瘤免疫治療提供新的思路。

1 DCs 的來(lái)源及分類

1.1 DCs 的來(lái)源

DCs 來(lái)源于骨髓造血干細(xì)胞，廣泛分布于全身組織和器官。根據(jù)來(lái)源途徑主要分為髓系DCs（myeloid DCs，MDCs）和淋巴系DCs（lymphoid CDs，LDCs）。根據(jù)其特定的轉(zhuǎn)錄因子以及功能的不同，DCs 主要分為經(jīng)典DCs（conventional DCs，cDCs）和漿細(xì)胞樣DCs（plasmacytoid DCs，pDCs）[3]。另有單核來(lái)源的DCs（monocyte-derived DCs，moDCs）依賴于趨化因子受體2（C-C chemokine receptor type 2，CCR2）募集，由血液中的單核細(xì)胞在周圍組織中分化而來(lái)。根據(jù)抗原的性質(zhì)以及啟動(dòng)的T 淋巴細(xì)胞的不同，cDCs 又可進(jìn)一步分為cDC1 和cDC2，分別啟動(dòng)MHCⅠ-CD8以及MHCⅡ-CD4 途徑。cDC1 作為腫瘤抗原交叉呈遞的關(guān)鍵細(xì)胞亞群，具有不同于cDC2 的表型特征，且小鼠和人類表型也不同。小鼠和人類cDC1 表型特征具體匯總見表1。

表1 小鼠和人類cDC1 的表型特征

1.2 DCs 各主要亞群的作用

CD8+T 細(xì)胞是抗腫瘤免疫的主要效應(yīng)細(xì)胞，抗原交叉提呈可將外源性抗原通過MHCⅠ類分子提呈至CD8+T 細(xì)胞，在抗病毒免疫、抗腫瘤免疫以及抗胞內(nèi)寄生菌免疫中發(fā)揮重要作用。cDC1 可通過液泡途徑和內(nèi)體-細(xì)胞質(zhì)途徑發(fā)揮抗原交叉呈遞作用，最終形成抗原肽-MHCⅠ分子復(fù)合物，呈遞至CD8+T 細(xì)胞，提高腫瘤的免疫原性。研究表明，CD8α+DCs、CD103+DCs以及人體中的CD141+DCs 是發(fā)揮抗原交叉呈遞的主要cDC1 群體[4]。cDC2 主要通過MHCⅡ途徑呈遞抗原，是激活CD4+T 細(xì)胞的主要抗原呈遞細(xì)胞。在特定的環(huán)境中，cDC2 可以刺激Th1、Th2 和Th17 的活化，發(fā)揮免疫功能[5]。有研究發(fā)現(xiàn)，人類cDC2 能夠特異性在人乳突病毒相關(guān)的口腔鱗狀細(xì)胞癌組織中富集，并產(chǎn)生IL-12p70、GM-CSF、TNF-α 等細(xì)胞因子，促進(jìn)Th1 抗腫瘤免疫應(yīng)答[6-7]。

pDCs 最初發(fā)現(xiàn)于人類淋巴結(jié)中，稱為“干擾素細(xì)胞”或“漿細(xì)胞”樣DCs。在甲基化核苷酸刺激或病毒感染時(shí)能夠分泌大量的Ⅰ型干擾素（type I interferons，IFN-Ⅰ）參與抗原交叉呈遞并發(fā)揮強(qiáng)大的抗病毒免疫反應(yīng)。pDCs 的抗原攝取能力較弱，成熟的pDCs 能夠作為APC 特異調(diào)控其表面MHCⅡ分子的表達(dá)，最終形成MHCⅡ分子復(fù)合物，發(fā)揮抗原呈遞作用。此外，pDCs 在IL-3 和CD40 配體的作用下能夠調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，誘導(dǎo)免疫耐受[8]。moDCs 是一類與上述DCs 來(lái)源途徑不同的DCs 群體，在粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF）和IL-4 作用下，外周血單個(gè)核細(xì)胞可以在體外分化成moDCs，分化而來(lái)的moDCs 具有DCs 群體的一些表型和功能特征。

2 DCs 亞群相互作用在腫瘤免疫中的研究

2.1 cDC1 在抗腫瘤免疫應(yīng)答中不可或缺

腫瘤抗原必須通過APC 呈遞至CD8+T 初始T細(xì)胞才能激發(fā)免疫反應(yīng)。cDC1 捕獲腫瘤抗原后通過抗原交叉呈遞過程在細(xì)胞內(nèi)組裝成MHCⅠ 抗原復(fù)合物到細(xì)胞表面。而后，cDC1 遷移至腫瘤引流淋巴結(jié)等二級(jí)淋巴器官，在此處呈遞抗原給初始CD8+T 細(xì)胞，誘導(dǎo)CD8+T 細(xì)胞的活化，產(chǎn)生效應(yīng)CD8+T 細(xì)胞，最終發(fā)揮抗腫瘤免疫作用[9]。研究表明，NOX2 介導(dǎo)產(chǎn)生的ROS 以及偏高的pH 環(huán)境使得抗原進(jìn)入胞質(zhì)增加，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)降解能力下降，最終促進(jìn)抗原交叉呈遞[10]；cDC1 吞噬體中有較多內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)蛋白如MHCⅠ、TAP、Sec61、Sec22 等的駐留。研究發(fā)現(xiàn)，敲低Sec22b 可以導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)駐留蛋白至吞噬體的轉(zhuǎn)運(yùn)減少，導(dǎo)致抗原釋放至細(xì)胞質(zhì)減少，吞噬體內(nèi)抗原降解增加，最終降低抗原交叉呈遞的能力[11]。Theisen 等[12]的研究證實(shí)了cDC1 的抗原交叉呈遞作用，并用Wdfy4 敲除小鼠模型，進(jìn)一步證實(shí)Wdfy4 在cDC1 亞群中特異性地發(fā)揮作用。cDC1 除了發(fā)揮抗原交叉呈遞作用，還是分泌IL-12 的主要DCs 亞群，cDC1 還可以通過激活NK 細(xì)胞，誘導(dǎo)CD4+T細(xì)胞活化，Th1 極化來(lái)發(fā)揮抗腫瘤免疫作用[13]。

眾多研究用Batf3 敲除小鼠模型來(lái)研究cDC1 在抗腫瘤免疫應(yīng)答中的作用。Batf3 在cDC1 分化中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，Batf3 敲除小鼠模型缺乏cDC1亞群而并不影響其他DCs 亞群的存在。有研究表明，PD-1/PD-L1 阻斷抗體或者CD137 激動(dòng)劑不能誘導(dǎo)Batf3 敲除小鼠產(chǎn)生免疫應(yīng)答，進(jìn)一步預(yù)示cDC1 的重要作用[14]。另有研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織駐留cDC1 可以通過釋放趨化因子CXCL9 和CXCL10進(jìn)而吸引CD8+T細(xì)胞向腫瘤部位聚集[15]。此外，在人類中也發(fā)現(xiàn)了腫瘤組織中cDC1 的數(shù)量與患者預(yù)后以及免疫治療療效密切相關(guān)。通過TCGA 數(shù)據(jù)庫(kù)分析發(fā)現(xiàn)，cDC1 標(biāo)志物與其他細(xì)胞群（單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、其他DCs 亞群）標(biāo)志物比例越高，腫瘤患者預(yù)后越好[16]。

2.2 DCs 亞群之間的相互作用及助力抗腫瘤免疫療效最大化

2.2.1 cDCs-pDC 的相互作用 研究表明，cDCs 和pDCs 在一些免疫環(huán)境里面是共定位的，如紅斑狼瘡患者來(lái)源的非炎性淋巴結(jié)、皮膚活檢組織，甲狀腺炎患者來(lái)源的甲狀腺組織，癌癥患者來(lái)源的脾臟組織中，均發(fā)現(xiàn)了二者的共定位[17]。cDCs 和pDCs 在空間位置上的共定位預(yù)示著二者在功能上具有一定的交互作用。pDCs 產(chǎn)生的Ⅰ型干擾素能夠誘導(dǎo)cDC1 共刺激分子CD40、CD80、CD86 的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)cDCs 在抗腫瘤免疫應(yīng)答中逐漸成熟，并誘導(dǎo)產(chǎn)生特異性殺傷的細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞（CTL）[18]?；铙w雙光子顯微鏡分析發(fā)現(xiàn)，pDCs 可以依賴CCR5 向cDC1-CD8+T 作用的部位趨化，而激活的CD8+T 細(xì)胞也可以通過趨化因子XCL1 吸引XCR1+cDC1 的浸潤(rùn)。另有研究表明，在諸多病毒感染體系中，敲除pDCs 可以破壞CTL 的免疫應(yīng)答[19]。在淋巴細(xì)胞脈絡(luò)叢腦膜炎病毒感染的模型中，由pDCs 介導(dǎo)的CD4+T 細(xì)胞的活化在最終產(chǎn)生抗病毒CTL 應(yīng)答中發(fā)揮了重要的輔助功能。

有研究表明，黑色素瘤患者回輸負(fù)載抗原的pDCs 能夠在患者體內(nèi)產(chǎn)生強(qiáng)大的T 細(xì)胞免疫反應(yīng)，該反應(yīng)可能是通過回輸?shù)膒DCs 與患者體內(nèi)的cDCs相互作用產(chǎn)生的[20]。另有研究表明，腫瘤浸潤(rùn)的pDCs 與乳腺癌或卵巢癌患者的不良預(yù)后相關(guān)。這可能歸結(jié)于pDCs 誘導(dǎo)產(chǎn)生的Tregs 及吲哚胺2,3-雙加氧（indoleamine 2,3-dioxygenase，IDO）的表達(dá)[21]。因此，pDCs 重塑適應(yīng)性免疫應(yīng)答的機(jī)制依然比較復(fù)雜，這與pDCs 的激活狀態(tài)、pDCs 與其他細(xì)胞之間的相關(guān)作用密切相關(guān)。

2.2.2 cDC1-cDC2 的相互作用 近期的多項(xiàng)研究表明，高效細(xì)胞毒CD8+T 細(xì)胞免疫反應(yīng)的產(chǎn)生不僅需要cDC1 的存在，還需要cDC2 的輔助作用[22-23]?；铙w顯微鏡分析顯示，在引流淋巴結(jié)中，cDC1 主要定位在T 細(xì)胞聚集的深層副皮質(zhì)區(qū)，cDC2 主要散在分布于淋巴結(jié)周圍，同時(shí)發(fā)現(xiàn)CD8+T 細(xì)胞和cDC1 共定位，CD4+T 細(xì)胞和cDC2 共定位，該現(xiàn)象同樣存在于脾臟組織中[24]。DCs 亞群定位的不同也預(yù)示著DCs 亞群動(dòng)態(tài)行為的不同，cDC2 分布在周邊可能會(huì)更早的接觸CD4+T 細(xì)胞。在免疫應(yīng)答激活的過程中，CD4+T 細(xì)胞的激活是第一步，激活后的CD4+T 細(xì)胞募集到淋巴組織常駐的XCR1+cDC1 區(qū)域，為cDC1 發(fā)揮作用提供輔助激活信號(hào)。接收到刺激信號(hào)的cDC1 將信號(hào)傳遞至CD8+T 細(xì)胞，隨后擴(kuò)增產(chǎn)生細(xì)胞毒性的效應(yīng)CD8+T細(xì)胞。無(wú)CD4+T 細(xì)胞的輔助，CD8+T 細(xì)胞不足以產(chǎn)生強(qiáng)大的免疫反應(yīng)以及長(zhǎng)效的免疫記憶功能[25]。CD4+T細(xì)胞激活誘導(dǎo)自身CD40L 的表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)cDC1表達(dá)共刺激分子CD70、CD80、CD86 以及細(xì)胞因子IL-12、IL-15。研究表明，IFN-Ⅰ的分泌對(duì)cDC1 發(fā)揮功能是很重要的，而pDCs 是IFN-Ⅰ的重要來(lái)源細(xì)胞群，在Batf3 缺失小鼠體內(nèi)用PDCA 抗體清除pDCs后發(fā)現(xiàn)CD8+T 細(xì)胞的免疫應(yīng)答被破壞[26]。

cDC1 和cDC2 能夠協(xié)同誘導(dǎo)Th1 的產(chǎn)生。在利什曼原蟲感染模型中，cDC1 或cDC2 都能刺激產(chǎn)生分泌IFN-γ 的CD8+T 細(xì)胞，cDC2 誘導(dǎo)Th1 依賴于cDC1 分泌IL-12，而cDC1 誘導(dǎo)Th1 通過CD70，并不依賴IL-12[27]。激活的Th1 細(xì)胞通過分泌大量的IFNγ 幫助cDC1 刺激活化CTL。因此，不同的DC 亞群產(chǎn)生不同的信號(hào)，最終使得T 細(xì)胞免疫效應(yīng)最大化。

3 DCs 亞群相互作用的協(xié)作模式

3.1 腫瘤引流淋巴結(jié)中DCs 亞群的相互作用

在抗腫瘤免疫應(yīng)答中CD8+T 細(xì)胞發(fā)揮免疫效應(yīng)最大化涉及到連續(xù)性的兩個(gè)關(guān)鍵步驟：1）發(fā)生在“抗原捕獲”后；2）發(fā)生在“抗原轉(zhuǎn)移到淋巴組織常駐cDC1”后。連續(xù)協(xié)作模式描述如下：具有遷移能力的cDC1在腫瘤部位捕獲抗原后遷移至腫瘤引流淋巴結(jié)，在淋巴結(jié)形成刺激活化CD8+T 細(xì)胞的區(qū)域，活化后的CD8+T 細(xì)胞通過分泌CCL3/4 以及XCL1 分泌募集CCR5+pDCs 和XCR1+淋巴駐留cDC1。但遷移性的cDC1 將抗原轉(zhuǎn)移至淋巴駐留cDC1 的具體機(jī)制尚未闡明。同樣的，遷移性的cDC2 在腫瘤部位捕獲抗原后遷移至腫瘤引流淋巴結(jié)刺激活化CD4+T 細(xì)胞。淋巴結(jié)中募集過來(lái)的pDCs 進(jìn)一步使淋巴駐留cDC1 成熟，同時(shí)活化的CD4+T 細(xì)胞助力cDC1 產(chǎn)生強(qiáng)大的CD8+T 細(xì)胞免疫反應(yīng)。

3.2 腫瘤組織中DCs 亞群的相互作用

腫瘤組織駐留cDC1 在產(chǎn)生抗腫瘤免疫應(yīng)答中發(fā)揮著重要作用。通過缺失淋巴結(jié)的小鼠或者阻斷T細(xì)胞從淋巴向腫瘤循環(huán)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，T 細(xì)胞在淋巴結(jié)中的啟動(dòng)或者腫瘤組中存在激活的T 細(xì)胞對(duì)抗腫瘤免疫應(yīng)答至關(guān)重要。研究證實(shí)，腫瘤駐留cDC1 是分泌CXCL9/10 的主要來(lái)源，可以趨化效應(yīng)CD8+T 細(xì)胞向腫瘤部位募集[14]，激活后的T 細(xì)胞進(jìn)一步分泌趨化因子募集DC 向腫瘤部位遷移，最終形成類似淋巴結(jié)樣的結(jié)構(gòu)，稱之為三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)（tertiary lymphoid structures，TLS）[28]。TLS 的典型標(biāo)志是高內(nèi)皮靜脈以及CCL19/21 的表達(dá)，CCR7 作為CCL19/21 的受體，對(duì)維持DCs 向淋巴遷移至關(guān)重要。TLS 主要由B 細(xì)胞和T 細(xì)胞區(qū)、成熟的cDCs 和pDCs 組成。如此有序的結(jié)構(gòu)使得TLS 成為抗腫瘤免疫應(yīng)答的絕佳場(chǎng)所[29]。有研究表明，人類腫瘤中TLS 的存在與患者預(yù)后相關(guān)，進(jìn)一步證實(shí)，TLS 中DCs 和Th1 細(xì)胞的數(shù)目越多，患者預(yù)后越好[30]。另有研究表明，相比瘤內(nèi)具有TLS 的肺癌患者，瘤內(nèi)只有CD8+T 細(xì)胞浸潤(rùn)而無(wú)TLS 形成的患者預(yù)后較差，進(jìn)一步證明腫瘤原位形成TLS 與較好的預(yù)后密切相關(guān)。在肺癌轉(zhuǎn)移模型中，給予TLR9激動(dòng)劑治療能夠促進(jìn)CD8+T 細(xì)胞的浸潤(rùn)，有助于形成TLS，該模型中LS 的形成依賴于CD4+T 細(xì)胞的輔助[31]。研究表明，激活黑色素腫瘤內(nèi)STING 信號(hào)通路有助于TLS 的形成，能夠進(jìn)一步富集CD8+T 細(xì)胞以及DCs 細(xì)胞，提高腫瘤免疫治療效果[32]。上述研究證明，DCs 亞群在TLS 中相互作用，最終促進(jìn)抗腫瘤免疫反應(yīng)。同時(shí)也從另一個(gè)角度說明，喚起腫瘤組織中DCs 亞群之間的“協(xié)作”比“單打獨(dú)斗”，更能助力抗腫瘤免疫反應(yīng)最大化。腫瘤免疫反應(yīng)的連續(xù)協(xié)作模式見圖1。DCs 亞群之間相互作用在腫瘤免疫中的工作模式：1）瘤內(nèi)遷移性cDC1 和cDC2 捕獲腫瘤抗原后遷移至引流淋巴結(jié)；2）遷移性的cDC2 通過MHCⅡ途徑呈遞抗原至CD4+T 細(xì)胞并誘導(dǎo)CD40L 的表達(dá)；3）遷移性的cDC1 啟動(dòng)活化CD8+T 細(xì)胞；4）激活后的CD8+T 細(xì)胞通過CCL3/4-CCR5 途徑和XCL1-XCR1 途徑趨化pDCs 和淋巴駐留cDC1 向激活部位聚集；5）遷移性的cDC1 能夠?qū)⒛[瘤抗原交接至淋巴駐留cDC1；6）pDCs 釋放Ⅰ型IFN 促進(jìn)cDC1 成熟；7）通過DCs 啟動(dòng)激活后的CTL 進(jìn)一步擴(kuò)增并遷移至腫瘤部位發(fā)揮腫瘤殺傷作用；8）活化后的CTL 和瘤內(nèi)的NK 細(xì)胞通過釋放XCL1 和FLT3L 進(jìn)一步吸引cDC1 向腫瘤內(nèi)聚集。

圖1 DCs 亞群之間相互作用在腫瘤免疫中的工作模式

4 DCs 腫瘤疫苗在臨床應(yīng)用現(xiàn)狀

4.1 基于單核細(xì)胞來(lái)源的DCs 腫瘤疫苗的療效以及不足

鑒于DCs 強(qiáng)大的抗原呈遞能力和T 細(xì)胞活化特性、單核細(xì)胞分化和體外DCs 培養(yǎng)技術(shù)的發(fā)展，DCs疫苗逐漸應(yīng)用于腫瘤治療。2010 年基于DCs 的自體前列腺癌疫苗Sipuleucel-T（Provenge）獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，是首款DCs 治療性腫瘤疫苗。早期的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示DCs 疫苗安全性高，對(duì)腫瘤具有免疫原性[33]。單次注射DCs 的1 周內(nèi)，患者體內(nèi)檢測(cè)到腫瘤抗原特異性的CD8+T 細(xì)胞免疫反應(yīng)，接受DCs 疫苗治療的患者中約10%以上產(chǎn)生腫瘤持續(xù)消退現(xiàn)象。早期的研究發(fā)現(xiàn)[34]患者體內(nèi)來(lái)源的CD14+單核細(xì)胞和CD34+祖細(xì)胞在體外誘導(dǎo)分化的moDCs 在臨床試驗(yàn)中已顯示對(duì)不同類型的癌癥有效：如黑色素瘤（臨床試驗(yàn)注冊(cè)編號(hào)：NCT01 983748；抗原來(lái)源：自體腫瘤RNA 抗原）、前列腺癌（臨床試驗(yàn)注冊(cè)編號(hào)：NCT02 111577；抗原來(lái)源：輻射過的前列腺癌細(xì)胞抗原）以及轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（臨床試驗(yàn)注冊(cè)編號(hào)：NCT02 503150；抗原來(lái)源：自體腫瘤裂解物）。另外一項(xiàng)大規(guī)模的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，即基于moDC 的DCs 腫瘤疫苗治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（臨床試驗(yàn)注冊(cè)編號(hào)：NCT00 045968；抗原來(lái)源：自體腫瘤裂解物）的結(jié)果顯示良好的安全性和顯著提高的生存率[35]。近期研究表明，DCs 腫瘤疫苗可以用于治療食管癌[36]。Gholamin 等[37]用moDCs 負(fù)載18E7 以及MAGE-A3 抗原肽構(gòu)建DCs 疫苗，并發(fā)現(xiàn)能夠在體內(nèi)產(chǎn)生大量的IFN-γ以及CTL。另有研究發(fā)現(xiàn)，皮下注射Arc/Arg3.1-過表達(dá)的DCs 疫苗能夠募集腫瘤抗原特異性CD8+T 細(xì)胞并重塑腫瘤免疫微環(huán)境，產(chǎn)生抗腫瘤效果[38]。

雖然moDCs 腫瘤疫苗具有一定的療效，但moDCs 在抗原交叉呈遞和向引流淋巴遷移方面能力有限，且腫瘤免疫抑制微環(huán)境中的moDCs 大部分處于免疫抑制狀態(tài)，使得moDCs 腫瘤疫苗的療效仍有一定的局限性。同時(shí)，體內(nèi)天然的DCs 亞群發(fā)揮的抗腫瘤免疫效果與單獨(dú)回輸體外分化的moDCs 腫瘤疫苗不同。因此，新型的靶向DCs 的腫瘤免疫治療手段有待研發(fā)。

4.2 “加強(qiáng)協(xié)作”優(yōu)于“單打獨(dú)斗”

有臨床試驗(yàn)顯示，天然的pDCs 體外裝載HLAA2.1 肽段在黑色素瘤患者中能夠產(chǎn)生腫瘤特異性的CTL，顯著改善患者的無(wú)進(jìn)展生存期，安全性良好[39]。上述研究已表明，具有抗原交叉呈遞作用的cDC1 在抗腫瘤免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，使得moDCs 不能作為腫瘤免疫治療的最佳選擇。因此，尋求多DCs 亞群的協(xié)作顯得尤為重要。

有效的抗腫瘤免疫反應(yīng)的核心是產(chǎn)生以CD8+T細(xì)胞為主體的細(xì)胞免疫應(yīng)答，這也是DCs 作為免疫治療手段的基礎(chǔ)。雖然moDCs 腫瘤疫苗能夠刺激患者體內(nèi)產(chǎn)生抗原特異性CTL，但相比moDCs，cDC1 具有更強(qiáng)大的抗原呈遞能力以及向引流淋巴結(jié)遷移的能力。因此，如何靶向cDC1 發(fā)揮抗腫瘤免疫很關(guān)鍵。綜上所述，cDC1 發(fā)揮最大化的抗腫瘤免疫反應(yīng)離不開其他DCs 亞群的輔助作用。此外，在相應(yīng)的活化信號(hào)刺激下，cDCs 和pDCs 均有潛力激活T 細(xì)胞來(lái)發(fā)揮腫瘤殺傷作用。未來(lái)利用單細(xì)胞測(cè)序、空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)等技術(shù)，挖掘不同亞群的功能與內(nèi)在聯(lián)系，并利用DCs 亞群的相互作用，靶向能夠刺激活化多種DCs 亞群的信號(hào)，建立一套穩(wěn)定的、持續(xù)的協(xié)同治療體系，使得廣譜抗腫瘤效果成為可能。

5 結(jié)語(yǔ)

本文綜述了DCs 亞群特異性以及DCs 亞群的相互作用在腫瘤免疫中的進(jìn)展，并對(duì)DCs 腫瘤疫苗臨床應(yīng)用現(xiàn)狀進(jìn)行總結(jié)，進(jìn)一步加深了對(duì)DCs 功能的理解，有助于為未來(lái)開發(fā)以DCs 為靶點(diǎn)的免疫治療提供思路。