腸道微生物群對于人類的健康與疾病都起著重要的作用，它攜帶著人體內(nèi)最大的遺傳物質(zhì)儲(chǔ)存庫，人類腸道微生物群落至少由1 000多萬個(gè)非冗余微生物基因組成

，這些微生物細(xì)胞的數(shù)量至少能與人類細(xì)胞的數(shù)量持平；隨著對人類基因組研究的不斷深入，目前有16S rDNA、宏基因組、代謝組等不同測序手段對腸道菌群進(jìn)行探索，研究表明腸道菌群的結(jié)構(gòu)和豐度與疾病的發(fā)生和發(fā)展有著密切的關(guān)系

。肝臟與腸道在解剖關(guān)系上通過緊密的雙向連接在膽道、門靜脈和體循環(huán)之間進(jìn)行通信；在功能上肝臟通過向膽道和體循環(huán)釋放膽汁酸和許多生物活性介質(zhì)來與腸道溝通。腸道中的宿主和微生物代謝出的內(nèi)源性和外源性產(chǎn)物通過門靜脈轉(zhuǎn)移到肝臟影響肝功能

，腸道微生物群與肝臟之間的相互作用被稱為“肝-腸軸”。明朝醫(yī)家李梃在《醫(yī)學(xué)入門》中最早記載了“肝與大腸相通”這一理論觀點(diǎn)，并在治法上提出了“肝病宜疏通大腸，大腸病宜平肝經(jīng)為主”，為當(dāng)代醫(yī)學(xué)研究和臨床診療提供了方向

。肝衰竭是多種因素引起的嚴(yán)重的肝臟損傷，且病死率高。目前許多人體實(shí)驗(yàn)和臨床研究表明通過調(diào)節(jié)宿主-腸道微生物間的動(dòng)態(tài)平衡來治療肝衰竭取得了明顯的效果。本文將會(huì)根據(jù)“肝-腸”軸理論闡述腸道微生物與肝臟之間的關(guān)系，以及目前中西醫(yī)的治療進(jìn)展。

在美國，教學(xué)大綱是指一門課程教學(xué)的提綱和概要，通常包括有關(guān)本門課程的詳細(xì)信息，如授課教師的聯(lián)系方式、課程目標(biāo)、評分要求、閱讀材料、授課提綱、作業(yè)政策、考核標(biāo)準(zhǔn)等。而教學(xué)大綱在我國一般被認(rèn)為是一門學(xué)科的教學(xué)指導(dǎo)性文件，它規(guī)定了本學(xué)科的教學(xué)目的、要求、任務(wù)、內(nèi)容、進(jìn)度和對教學(xué)法的基本要求。它是監(jiān)督、檢查和評估教學(xué)質(zhì)量的依據(jù)，對于保證學(xué)校的教學(xué)質(zhì)量有著重要的作用。

1 腸道與肝臟之間的關(guān)系

1.1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的腸-肝關(guān)系 腸道與肝臟共同參與膽汁的合成、分泌和代謝。大約95%的膽汁在末端回腸中被積極地重新吸收，并被運(yùn)回肝臟。剩下的5%則是由結(jié)腸微生物群去結(jié)合、脫氫形成二級膽汁酸，最后通過被動(dòng)吸收進(jìn)入門脈循環(huán)到達(dá)肝臟

，腸道與肝臟之間的交換系統(tǒng)促使膽汁酸既能夠被腸道菌群利用，同時(shí)也會(huì)對其功能和結(jié)構(gòu)進(jìn)行調(diào)節(jié)

。腸道與肝臟由腸屏障連接。當(dāng)腸道屏障受損時(shí)，微生物和微生物衍生的分子可以通過門脈系統(tǒng)轉(zhuǎn)移到肝臟，被樹突細(xì)胞識(shí)別或通過調(diào)節(jié)T細(xì)胞反應(yīng)激活適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，脂多糖等低濃度的病原體相關(guān)分子模式通過toll樣受體和nod樣受體激活核因子kappa B，使炎癥性細(xì)胞因子和趨化因子破壞庫普弗細(xì)胞和星狀細(xì)胞引起炎癥和肝臟損傷

。而肝組織受損失時(shí)，炎癥因子將會(huì)釋放并激活免疫反應(yīng)，刺激腸黏膜使其屏障作用受損，腸內(nèi)細(xì)菌毒素將會(huì)進(jìn)入機(jī)體的組織、血液循環(huán)。

1.2 腸-肝關(guān)系的中醫(yī)理論 中醫(yī)理論中，肝與腸道之間也具有密切的關(guān)系。在臟腑關(guān)系上：《醫(yī)學(xué)入門》中指出“肝與大腸相通。”肝之疏泄條達(dá)依賴于大腸之開闔排濁，大腸的傳化功能也依賴于肝氣的調(diào)控，二者相輔相成，一升一降，助一身之氣調(diào)達(dá)順暢。《素問·調(diào)經(jīng)論第六十二》中：“志有余則腹脹飧泄”，精神情志不暢而導(dǎo)致的肝氣不舒暢，就會(huì)影響大腸，造成腹脹泄瀉

。在五行學(xué)說中：《素問·六節(jié)臟象論》中提出“脾胃大腸…此至陰之類，通于土氣”，肝屬木、大腸屬金且通于土氣，因此大腸既能克制肝又被肝所克制，二者互為相克，相反相成

。在經(jīng)絡(luò)關(guān)系上：《董氏奇穴》中記載：“肝與大腸相通，由六經(jīng)開闔樞理論推衍而來，實(shí)乃臟腑氣化相通”，表明肝腸之間的相通是指臟腑內(nèi)的經(jīng)脈之氣相互連通，正如針灸治療中大腸經(jīng)的循行穴位也可治療肝經(jīng)的病癥：針刺曲池穴可治療肝陽上亢

。

2 腸道菌群與肝衰竭的關(guān)系

2.1 腸道菌群失調(diào)參與肝衰竭的發(fā)病過程 生理狀態(tài)之下，腸道菌群與腸道會(huì)維持著穩(wěn)定的宿主關(guān)系，但是腸道菌群的穩(wěn)定會(huì)受到多種因素的影響，如飲食、飲酒、藥物、遺傳等易造成腸道菌群數(shù)量增多、比例失衡以及出現(xiàn)菌群移位的現(xiàn)象

。近年來腸道菌群測序技術(shù)飛速發(fā)展，目前主要有16S rRDN高通量測序、PCR技術(shù)、宏基因組學(xué)以及代謝組學(xué)等，通過提取糞便中菌群DNA測序并進(jìn)行基因的功能注釋。郭靜等

采用宏基因組學(xué)手段發(fā)現(xiàn)慢加急性肝衰竭患者的糞便菌群中顯著缺失Ruminococcacea等對在人體營養(yǎng)、抗炎等方面發(fā)揮重要作用的菌群，相反，韋榮球菌屬、埃希氏菌屬等可能通過促進(jìn)內(nèi)毒素血癥加速疾病進(jìn)展的革蘭陰性菌在病例組顯著富集。吳仲文等

臨床研究中表明肝衰竭患者腸道中雙歧桿菌、類桿菌數(shù)量顯著減少，乳桿菌、腸桿菌科細(xì)菌、酵母菌數(shù)量顯著增加，存在嚴(yán)重的腸道微生態(tài)失衡及腸道兼性厭氧菌尤其是腸桿菌科細(xì)菌過度生長的情況。Chen等

臨床研究發(fā)現(xiàn)慢加急性肝衰竭患者與健康人的腸道菌群顯著不同，并且推斷其差異菌群與死亡率相關(guān)。并且也有實(shí)驗(yàn)證明當(dāng)肝功能出現(xiàn)好轉(zhuǎn)時(shí)，腸道菌群失調(diào)的情況也開始出現(xiàn)好轉(zhuǎn)

。所以腸道微生態(tài)失衡及腸桿菌科細(xì)菌過度增長的程度與肝炎的病情嚴(yán)重程度相關(guān)

。

選取該院收治的糖尿病足患者80例，將80例患者采取隨機(jī)分為一期手術(shù)清創(chuàng)糖尿病足引起的潰瘍創(chuàng)面+VSD持續(xù)負(fù)壓吸引+二期創(chuàng)面植皮加壓+VSD持續(xù)負(fù)壓吸引技術(shù)治療組及創(chuàng)面換藥+創(chuàng)面清創(chuàng)植皮對照組，實(shí)驗(yàn)組40例，男22例，女18例，年齡45～88歲，平均年齡66歲。對照組40例，男23例，女17例，年齡48～87歲，平均年齡64歲。進(jìn)行對照觀察其療效。所有病例均有不同程度的足部感染、潰爛壞死等癥狀，兩組患者性別、年齡等一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 腸道菌群與腸源性內(nèi)毒素 腸系膜淋巴系統(tǒng)是內(nèi)毒素吸收的主要途徑之一，其中包括肝系統(tǒng)的支路淋巴導(dǎo)管

，當(dāng)腸壁通透性增加時(shí)，由于腸道內(nèi)革蘭氏陰性菌的過度生長而產(chǎn)生大量內(nèi)毒素匯集于肝臟，在肝臟內(nèi)被滅活、清除。越來越多的內(nèi)毒素造成肝臟內(nèi)庫普弗細(xì)胞吞噬能力不斷下降，內(nèi)毒素水平超過肝臟清除內(nèi)毒素的能力，從而導(dǎo)致內(nèi)毒素外溢進(jìn)入體循環(huán)，最終造成內(nèi)毒素血癥。同時(shí)肝臟會(huì)在炎癥刺激因子的作用下激活免疫系統(tǒng)導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷甚至壞死

。數(shù)據(jù)表明內(nèi)毒素水平越高，肝損傷越嚴(yán)重，它是肝病由肝纖維化、肝硬化、肝癌向肝衰竭的演變的重要原因，所以腸源性內(nèi)毒血癥也是肝衰竭的發(fā)病機(jī)制之一

。

糞便菌群移植是指將健康人糞便中的有益菌群移植到肝衰竭患者體內(nèi)，使其腸道菌群重新建立達(dá)到平衡，這是當(dāng)前攝入健康菌群的一種最新手段。目前主要的給藥途徑主要是鼻胃管和結(jié)腸灌腸

，口服膠囊制劑的糞便微生物移植作為最新應(yīng)用途徑，在肝衰竭治療中也顯示出一定的安全性和治療效果

。Philips等

通過臨床研究發(fā)現(xiàn)接受糞便菌群移植的患者腸道菌群的結(jié)構(gòu)發(fā)生了明顯的變化。

3 通過調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)治療肝衰竭的進(jìn)展

3.1 西醫(yī)治療 在腸道發(fā)生菌群失調(diào)時(shí)，益生菌可以幫助患者重建一個(gè)健康的微生態(tài)環(huán)境，其中益生菌種類主要包括乳酸菌、雙歧桿菌以及革蘭氏陽性球菌等。研究表明飲食中咖啡、茶、蔬菜、巧克力以及發(fā)酵奶的攝入都能使腸道中益生菌的多樣性增加，并且隨機(jī)對照結(jié)果顯示增加益生菌攝入量對緩解肝衰竭的嚴(yán)重程度以及縮短入院時(shí)間都有一定效果

。且研究發(fā)現(xiàn)刀豆蛋白A誘導(dǎo)的急性肝損傷中，腸道內(nèi)共生乳酸桿菌富集，促使經(jīng)典樹突狀細(xì)胞通過TLR 9活化產(chǎn)生IL-10和TGF-β，從而能夠減輕肝臟的炎癥反應(yīng)。因此通過益生菌維持腸道生態(tài)平衡來調(diào)節(jié)肝臟免疫耐受，可以作為治療肝臟疾病的方式

。

2.3 中醫(yī)觀點(diǎn) 《素問·至真要大論》原文中記載：“陽明司天……腹中嗚，注泄鶩溏，名木斂生，菀于下，草焦上首，心脅暴痛，不可反側(cè)……病本于肝。太沖絕，死不治”。說明腸鳴、腹痛、泄瀉、疝氣等陽明大腸病變對肝臟的生理功能具有一定影響

?！鹅`樞·經(jīng)脈》中也曾記載：“大腸手陽明之脈，是動(dòng)則病齒痛，頸腫。是主津液所生病者，目黃，口干”。陽明大腸經(jīng)脈循行不暢則會(huì)導(dǎo)致齒痛、頸腫、目黃、口干等肝臟疾病，可見大腸開闔功能的異常將會(huì)導(dǎo)致肝失于疏泄，產(chǎn)生一系列病癥。張錫純在《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》中對一頭痛癥患者的診斷中寫道：“其大便燥結(jié)不行者，因胃氣不降，失其傳送之職也。其心中發(fā)煩躁者，因肝胃之火上升也”

。大便燥結(jié)，胃氣不降，肝胃之火上升而導(dǎo)致頭痛。其方解中也提到“蓋大便不通，是以胃氣不下降，而肝火之上升沖氣之上沖，又多因胃氣不降而增劇?！庇纱丝芍c道疾病與肝臟疾病之間存在緊密關(guān)聯(lián)，從腸道微生物方向治療肝衰竭也具有一定的理論依據(jù)。

抗生素是目前臨床中消除腸道細(xì)菌，控制腸道微生物移位的一線用藥

。經(jīng)實(shí)驗(yàn)研究表明一些全身吸收性較少的光譜霉素如利福昔明等對改善肝臟病原菌的比例具有較為顯著的作用，但是它主要的作用僅僅是改變腸道菌群的數(shù)量，對于其組成并沒有顯著作用

。而且也有相關(guān)研究表明利福昔明對患者的腸道微生物譜引起的變化也不是很大，所以其作用目前還需要更可靠的研究來進(jìn)一步說明

。

人類社會(huì)已經(jīng)從工業(yè)化時(shí)代進(jìn)入信息化時(shí)代，工業(yè)產(chǎn)品從設(shè)計(jì)、定型到完成生產(chǎn)，每一道工序都需要工匠嚴(yán)格把關(guān)。工匠們同心協(xié)力、開拓創(chuàng)新，不斷追求卓越品質(zhì)，使產(chǎn)品精益求精，以滿足不斷變化的市場需求和消費(fèi)者的個(gè)性化需求。工匠精神不僅成就了產(chǎn)品的卓越品質(zhì)，而且有助于我國從制造大國邁向制造強(qiáng)國[4]?！吨圃鞓I(yè)人才發(fā)展規(guī)劃指南》提出，要推進(jìn)工匠精神進(jìn)校園、進(jìn)課堂，幫助學(xué)生樹立崇高的職業(yè)理想和良好的職業(yè)道德，培養(yǎng)崇尚勞動(dòng)、敬業(yè)守信、精益求精、敢于創(chuàng)新的制造業(yè)人才[5]。

3.3.5 元數(shù)據(jù)維護(hù)。對平臺(tái)中的元數(shù)據(jù)，包括平臺(tái)中心前置庫、匯集庫、基礎(chǔ)庫、業(yè)務(wù)主題數(shù)據(jù)庫等庫表結(jié)構(gòu)和數(shù)據(jù)資源的元數(shù)據(jù)的庫表結(jié)構(gòu)、元數(shù)據(jù)關(guān)系進(jìn)行統(tǒng)一的維護(hù)管理。

3.2 中醫(yī)藥治療 中醫(yī)藥在治療肝病方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢，運(yùn)用傳統(tǒng)中醫(yī)理論對不同肝衰竭患者進(jìn)行辨證論治，在中醫(yī)學(xué)中肝衰竭多歸于血證、鼓脹、昏迷等病證范疇，其主要病機(jī)大多是由于濕熱痰結(jié)、瘀毒蘊(yùn)結(jié)、氣機(jī)阻滯、水氣內(nèi)聚，出現(xiàn)熱毒熾盛，彌漫三焦，侵犯肝膽脾胃，內(nèi)竄心包，擾亂神明，迫血妄行，最終出現(xiàn)昏迷、出血、腹水、黃疸等主要證候

。

在臨床治療方面：朱文芳等

發(fā)現(xiàn)溫陽解毒化瘀方在改善肝衰竭患者腸道菌群失調(diào)，減輕內(nèi)毒素血癥等方面具有明顯作用。李海鳳等

通過對中藥方劑赤芍承氣湯進(jìn)行隨機(jī)對照研究發(fā)現(xiàn)，治療組患者肝功能、凝血功能改善，腸道有益菌的生長增加，真菌感染減少。護(hù)腸清毒微丸可通過抑制炎性細(xì)胞因子的釋放、糾正腸黏膜通透性、穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境、避免腸道菌群失調(diào)、改善機(jī)體內(nèi)環(huán)境,來有效阻斷腸源性內(nèi)毒素血癥的發(fā)生,達(dá)到修復(fù)肝組織損傷的目的

。劉巧紅等

通過對解毒化瘀顆粒的隨機(jī)對照研究發(fā)現(xiàn)，解毒化瘀顆?？梢杂行Ц纳坡蛹毙愿嗡ソ呋颊叩哪c道菌群結(jié)構(gòu)、緩解內(nèi)毒素血癥、改善腸粘膜屏障功能以及肝功能。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方面：張旋等

對急性肝衰竭小鼠的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了赤白湯在 5 g·kg

(小劑量)～10 g·kg

(中劑量)之間時(shí)可以促進(jìn)腸道優(yōu)勢菌的增長、抑制有害菌的生長、減少菌群移位、進(jìn)而有利于改善肝功能，調(diào)節(jié)腸道菌群紊亂。

4 總結(jié)

腸道與肝臟之間聯(lián)系密切，所以腸道微生物與肝臟在本質(zhì)上也是緊密連接的。腸道微生物的失調(diào)如病原菌過多、腸道通透性改變、菌群移位等，都會(huì)使內(nèi)毒素和細(xì)菌進(jìn)入門靜脈循環(huán)導(dǎo)致免疫激活，最終導(dǎo)致肝損傷甚至肝衰竭。近幾年對于調(diào)節(jié)腸道微生物治療肝衰竭的研究不斷增加，益生菌、抗生素、糞便菌群移植以及中醫(yī)藥治療均能夠有效的調(diào)節(jié)腸道菌群，延緩肝衰竭的進(jìn)展。但是目前在中醫(yī)藥治療中存在作用機(jī)制不清，作用靶點(diǎn)不明確的問題，有待進(jìn)一步研究。

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