肝癌是世界范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率位列第六，死亡率位列第二

。在我國，每年新確診的肝癌病例數(shù)約466,100例，死亡的肝癌病例數(shù)約422,100例，發(fā)病率位列全國第四，死亡率位列全國第三

。統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，中國肝癌患者的5年生存率僅為12.1%

。因此，肝癌是嚴重威脅我國國民健康的惡性腫瘤，揭示其發(fā)病機制及研發(fā)其相關(guān)藥物對攻克肝癌具有深遠的意義。

肝癌最多發(fā)的形式為肝細胞癌(HCC)，約占肝癌總病例的90%。90%左右的HCC患者發(fā)生在慢性肝炎、肝硬化的背景下，長期飲酒、肥胖相關(guān)的非酒精性脂肪性肝炎、糖尿病、乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒感染等危險因素會導致肝臟的慢性炎癥，與肝癌發(fā)生息息相關(guān)

。肝臟慢性炎癥刺激肝星狀細胞(HSC)活化，活化的肝星狀細胞(aHSC)通過肝腫瘤微環(huán)境(TME)中的旁分泌串擾和基質(zhì)細胞蛋白驅(qū)動HCC進展

。針對HSC活化或?qū)SC相關(guān)的分子及通路進行干預可在一定程度上治療HCC。本綜述將對HSC在HCC發(fā)生、發(fā)展中的具體作用機制進行總結(jié)和討論，并探討在HCC治療中與HSC相關(guān)的藥物。

按照石油裝備企業(yè)在現(xiàn)代經(jīng)濟建設(shè)發(fā)展中的績效管理控制因素實施來看，石油裝備企業(yè)建設(shè)管理中的績效管理考核體系構(gòu)建還存在著很多的缺陷，由于這些缺陷性的存在制約了石油裝備企業(yè)的績效管理。要想提升整體的石油裝備企業(yè)績效管理就應(yīng)該在績效管理工作的開展中，將其績效管理工作的開展和HU績效管理考核內(nèi)生性需求結(jié)合在一起，這樣才能在二者的結(jié)合過程中，及時按照績效管理因素的控制將對應(yīng)的績效管理工作實踐好。因此，在這種背景下，按照HU績效考核內(nèi)生性方法的應(yīng)用，將其考核中的管理因素歸納為以下幾點：一是基數(shù)管理；二是平均管理；三是超額管理；四是漏報管理；五是多報管理。

戊戌維新至辛亥革命期間，變法維新的斗士譚嗣同在其《仁學》中說：“吾貴知，不貴行也。知者，靈魂之事也；行者，體魄之事也?！贝颂幾T嗣同重點強調(diào)了“知”。但此后這一思想被更為激進的資產(chǎn)階級革命派所駁斥，資產(chǎn)階級革命派認為社會變革不能等待開民智完成之后才去進行。他們駁斥了維新派民智未開不能行革命的觀點，在“知行之辯”上強調(diào)“行”。章太炎說：“人心之智慧，自競爭而后發(fā)生，今日之民智，不必恃他事以開之，而但恃革命以開之……公理之未明，即以革命明之；舊俗之俱在，即以革命去之?！盵4]認為通過“行”可以由“不知”轉(zhuǎn)化為“知”。

1 TME

當肝臟受到炎癥刺激后，導致HSC活化，aHSC作為一種基質(zhì)細胞，在促進肝纖維化發(fā)生的同時，也通過肝TME促進了肝癌的發(fā)展。肝TME由細胞成分及非細胞成分共同組成。肝TME的細胞成分包括aHSC、腫瘤相關(guān)的巨噬細胞、血管內(nèi)皮細胞、免疫細胞等；肝TME的非細胞成分包括蛋白水解酶、抑制劑、生長因子以及細胞外基質(zhì)(ECM)蛋白等成分

。TME中的基質(zhì)細胞通過逃避生長抑制、抑制細胞死亡過程、賦予細胞持續(xù)增殖能力，同時通過誘導血管的生成、抑制免疫，在癌癥的進展中發(fā)揮重要作用

。

2 HSC及其活化

3.3 HSC促進HCC的EMT過程 EMT是指上皮細胞功能向間充質(zhì)細胞功能轉(zhuǎn)換的一個過程，在腫瘤浸潤轉(zhuǎn)移中有重要作用。aHSC分泌大量的MMPs，各種MMP的積累在導致ECM崩解的同時還能夠顯著促進EMT過程以促進HCC發(fā)展

。另有研究發(fā)現(xiàn)，ECM剛度會影響HCC的EMT：整聯(lián)蛋白介導的S100A11膜易位、eIF4E磷酸化和TGFβ1自分泌的增加均可上調(diào)Snail表達，進而促進EMT過程

。aHSC還可以通過分泌I型膠原觸發(fā)肝癌細胞進行EMT轉(zhuǎn)移，進一步促進肝癌進展

。肝細胞生長因子/c-間質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化受體(HGF/c-Met)軸通過激活多個下游信號通路促進HCC的發(fā)生、增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移

。有研究發(fā)現(xiàn)，aHSC可以通過HGF/c-Met信號傳導促進不完全熱消融后殘留HCC細胞從自噬存活到增殖的進程

。aHSC分泌的HGF還刺激STMN1的產(chǎn)生，STMN1作為HCC的重要致病基因，可以通過HGF/Met信號通路介導HCC的進展

。

aHSC是肝病中趨化因子基質(zhì)細胞衍生因子1(SDF-1)/CXCL12的主要來源。SDF-1可以通過促進腫瘤生長，血管生成和HCC轉(zhuǎn)移而影響HCC的發(fā)生。而CXCL12可以激活HCC不良預后的生物標志物CXCR4

。有研究通過敲除LX-2中的Atg7基因以降低生長分化因子15(GDF15)，從而使LX-2細胞失去了促腫瘤作用，證明了aHSC以自噬依賴方式產(chǎn)生的GDF15與腫瘤的進展有關(guān)

。GDF15除了通過促進癌細胞的活力、侵襲和遷移能力，還通過促進血管生成以加速HCC發(fā)展

。

TGF-β1與由TβRII和ALK5組成的TGF-β受體復合物結(jié)合，誘導下游SMAD蛋白(主要是SMAD2/3)磷酸化，磷酸化的SMADs與co-SMAD結(jié)合后進入細胞核，調(diào)節(jié)下游靶分子的轉(zhuǎn)錄及表達；TGF-β信號通路通過促進纖連蛋白和I型膠原的轉(zhuǎn)錄激活HSC

。Ⅰ型膠原蛋白是纖維化肝臟中一種主要的ECM蛋白，還可以通過盤狀蛋白結(jié)構(gòu)域受體2的特異性受體信號傳導直接引起HSC活化

。新的研究觀察到，在HSC激活過程中TGF-β和未折疊的蛋白反應(yīng)信號通路緊密纏繞在一起，TGF-β以SMAD2/3-procollagenI依賴性方式誘導未折疊的蛋白反應(yīng)傳感肌醇需求酶1α的磷酸化，肌醇需求酶1α通過細胞凋亡信號激酶1和JNK的信號級聯(lián)的激活介導TGF-β下游的HSC激活

。此外，PDGFRα通過調(diào)節(jié)細胞外信號調(diào)節(jié)激酶1和2(ERK1/2)，p38 絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)，雷帕霉素靶蛋白和激活黏著斑激酶等多種信號通路促進HSC的增殖和遷移

。在72例人體組織微陣列數(shù)據(jù)中顯示，80%肝纖維化和肝硬化患者的肝病理樣本有PDGFR-β的高表達，PDGF-B/PDGFR-β途徑可促進HSC的轉(zhuǎn)分化和過度增殖

。IL-1家族的新成員IL-33通過IL-33-ST2軸致使2型先天性淋巴細胞激活，進而產(chǎn)生IL-13，啟動HSC的活化

。ECM硬度也會在一定程度上影響HSC的活化，有研究使用逐漸軟化的水凝膠模擬肝纖維化消退，發(fā)現(xiàn)在軟環(huán)境中aHSC數(shù)量與硬環(huán)境相比有所減少

?；|(zhì)金屬蛋白酶8(MMP-8)也可以通過ERK1/2依賴性途徑激活HSC

。

3 HSC在HCC發(fā)生發(fā)展中的作用機制

aHSC促進肝臟向肝纖維化進展，除此之外，aHSC產(chǎn)生大量ECM，ECM的沉積不僅可以通過改變肝臟的機械特性，還可以通過ECM組件之間的串擾等多種機制影響HCC發(fā)展。aHSC也可以通過促進血管生成、促進上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)、抑制肝臟免疫來促進HCC的發(fā)生與發(fā)展。這些生物過程在影響HCC的同時，還可以進一步激活HSC，形成正反饋，加速腫瘤的惡化。

關(guān)于唐史中張均、張垍孰死孰生，《舊唐書》《冊府元龜》《新唐書》和《資治通鑒》有其各自的取材依據(jù)，在此作具體分析。

3.2 HSC促進HCC血管的生成 肝TME內(nèi)的血管生成對于HCC的進展、轉(zhuǎn)移和侵襲十分重要。aHSC表達包括血管生成素，IL-8，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和PDGF在內(nèi)的多種細胞因子促進血管生成。有研究表明，aHSC可以通過分泌血管生成素-1來促進肝血管內(nèi)皮細胞的生長以影響HCC的進展

。來源于aHSC的IL-8可以通過激活HCC細胞中STAT3信號通路促進HCC血管生成

。PDGF-β的過表達導致血小板內(nèi)皮細胞粘附分子1、β-catenin以及VEGF的表達增加，這些因子可以促進HCC發(fā)展

。還有研究證明，aHSC通過上調(diào)Gli-1的表達誘導HCC的血管生成，并刺激活性氧(ROS)的產(chǎn)生增強HCC細胞侵襲能力

。結(jié)締組織生長因子(CTGF)作為一種基質(zhì)細胞蛋白，是血管重塑的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子

，CTGF表達增加與肝癌的臨床病理惡性程度相關(guān)，而HSC的激活標志物α-SMA表達與CTGF表達呈正相關(guān)

。

知識可視化包括兩個內(nèi)容：知識可視化和知識可視化制作技術(shù)。通過對知識可視化過程的介紹，讓學生了解到知識可視化是經(jīng)過傳播者對知識的解讀，選擇可視化形式，形成知識可視化。通過學習，學生知道了在知識可視化的形成中融入了傳播者的主觀因素，理解了網(wǎng)絡(luò)世界與客觀真實世界的不同。這個觀念的形成對于正確地解讀、判斷網(wǎng)絡(luò)信息至關(guān)重要。

正常肝臟中，靜止的HSC約占所有常駐肝細胞的10%，介于肝竇內(nèi)皮細胞和肝細胞之間，位于Disse的內(nèi)皮下間隙

。靜止的HSC在肝臟中的生理功能主要是參與維生素A的代謝和脂肪儲存。然而，在持續(xù)的肝損傷過程中，HSC可以被包括轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)，炎性細胞因子(如白介素1，IL-1)，血小板衍生生長因子(PDGF)等在內(nèi)的多種生長因子和細胞因子激活。靜止的HSC被激活后，失去儲存維生素A的脂滴，變?yōu)楸磉_平滑肌肌動蛋白(α-SMA)的腫瘤相關(guān)肌成纖維細胞(CAF)，CAF遷移到肝組織炎癥部位并分泌細胞外基質(zhì)、趨化因子和細胞因子等，為HCC的發(fā)生發(fā)展提供環(huán)境。

3.1 HSC產(chǎn)生的ECM促進HCC發(fā)展 ECM是細胞外分泌的大分子，如ECM蛋白(膠原蛋白)的復雜網(wǎng)絡(luò)，其主要功能涉及細胞和組織的結(jié)構(gòu)支架和生化支持。ECM組件與癌細胞和基質(zhì)細胞相互作用，影響HCC發(fā)展。之前的研究發(fā)現(xiàn)層粘連蛋白5(Ln-5)是aHSC分泌的ECM成分之一，Ln-5通過α3β1和α6β4促進HCC細胞增殖

。在HSC條件培養(yǎng)基中，Ln-5還可以通過激活MEK/ERK通路促進HCC細胞的遷移

。ECM中另一種普遍成分光蛋白聚糖隸屬Ⅱ類SLRP(富含亮氨酸的小蛋白聚糖)，光蛋白聚糖介導的促腫瘤作用涉及粘著斑激酶，MAPK和MMP-9

。aHSC除了分泌ECM蛋白，還分泌EMC降解酶MMP，正常比例的MMP和金屬蛋白酶組織抑制劑是限制HCC侵略性的關(guān)鍵因素，大量MMP的累積會導致該比例失衡，促進HCC細胞的侵襲

。整聯(lián)蛋白β3也是ECM的組件之一?？杀籌L-8激活的PI3K/Akt途徑上調(diào)，促進HCC細胞的侵襲

。ECM的機械硬度也可以影響HCC的進展

，有研究證實在3D培養(yǎng)模型中，由ECM施加的張力改變可能會影響肝癌的形成過程

。

MET抑制劑克唑替尼：STMN1是重要的HCC致病基因，與HCC患者的血管浸潤、較高的組織學等級、較高的臨床等級和較短的生存時間密切相關(guān)，STMN1 能夠通過觸發(fā)HGF/MET 信號通路介導 HSC和HCC之間的復雜串擾。研究發(fā)現(xiàn)當HSC與HCC細胞共培養(yǎng)時，HSC分泌更多的HGF以刺激STMN1在HCC細胞中的表達，與此同時，HCC細胞中的STMN1上調(diào)也可以促進HSC的活化，從而使HSC轉(zhuǎn)變?yōu)榘┌Y相關(guān)的CAF來進一步促進HCC發(fā)展；MET抑制劑克唑替尼可以通過阻斷MET通路以有效抑制這種HSC與HCC之間的串擾，減慢體內(nèi)腫瘤的生長

。

4 與HSC相關(guān)的治療HCC藥物

二甲雙胍：在一項Meta分析中發(fā)現(xiàn)，糖尿病合并肝癌的患者在使用二甲雙胍控制糖尿病的同時，二甲雙胍對肝癌也有防護抑制作用

。另一項研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍通過下調(diào)ERK/JNK介導的核因子κB依賴性途徑對HCC細胞遷移和侵襲起著抑制作用，還可以增強HCC細胞對索拉菲尼的化學敏感性

。有實驗通過模擬肝動脈化療栓塞術(shù)，發(fā)現(xiàn)受損的HCC細胞會產(chǎn)生GDF15，GDF15通過ERK1/2和Smad3依賴性途徑增強HSC的增殖和膠原合成，二甲雙胍可以通過靶向JNK降低受損HCC細胞產(chǎn)生GDF15，從而導致膠原蛋白合成減少以及aHSC增殖

。這些結(jié)果表明二甲雙胍在靶向JNK途徑抑制HCC進展的同時，還可以減少HSC的活化，提示二甲雙胍可能潛在地通過HSC減緩HCC的進程。

3.4 HSC抑制HCC患者的免疫 人體的HSC通過增強包括調(diào)節(jié)性T細胞(Tregs)和骨髓源的抑制細胞(MDSC)在內(nèi)的免疫抑制細胞群，以及抑制T細胞反應(yīng)以促進HCC進程。HSC通過COX2-PGE2-EP4信號通路誘導MDSC的聚集，MDSC通過分泌iNOS，Arg-1和IL-4Rα發(fā)揮免疫抑制作用

。還有研究發(fā)現(xiàn)，aHSC通過誘導單核內(nèi)在性p38MAPK信號傳導觸發(fā)單核細胞MDSCs的積累，積累的單核細胞M-MDSCs與HCC侵襲增加有明顯相關(guān)性

。HSC通過IL-6信號傳導誘導MDSC，MDSC還可以通過產(chǎn)生抑制性酶以降低T細胞免疫力，從而促進HCC的發(fā)展

。新的研究發(fā)現(xiàn)，HSC通過補體C3促進T細胞凋亡并降低其增殖，抑制樹突狀細胞的成熟并誘導MDSC的擴增促進HCC進展

。HSC還可以通過增強Tregs以促進HCC的進展：HSC通過IDO誘導的AhR，激活天然Foxp3+Tregs的免疫抑制功能

。此外，HSC還可以通過B7-H1介導T細胞凋亡從而抑制T細胞反應(yīng)

，以此促進HCC細胞的遷移和侵襲能力

。

4.1 西藥 索拉非尼：HSC表達CXCL12，CXCL12通過激活CXCR4以促進HCC的進展，對CXCL12進行抑制，可提高HCC患者對索拉非尼的敏感性

。有研究進一步發(fā)現(xiàn)，索拉非尼和MEK抑制劑通過CXCR4靶向NPs聯(lián)合遞送預防aHSC中ERK的活化，并且在CCl

誘導的小鼠模型中具有抗纖維化作用，提示靶向HSC可能在一定程度上預防纖維化相關(guān)的HCC發(fā)生和發(fā)展，是一種非常有前途的治療策略

。

4.2 中藥相關(guān)提取物 白藜蘆醇：抗氧化劑白藜蘆醇是存在于漿果，花生，紅葡萄酒及葡萄中的多酚化合物。有研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇可以通過靶向Gli-1抑制HSC推進的HCC進程：HSC通過上調(diào)Gli-1的表達誘導HCC的血管生成以增加HCC轉(zhuǎn)移，白藜蘆醇通過下調(diào)Gli-1的表達抑制HSC刺激的血管生成，以此來抑制HCC的進展

。

姜黃素：姜黃素是從天南星科、姜科等植物根莖中提取的二酮類化合物。HSC可增加HCC的ROS產(chǎn)生，從而上調(diào)缺氧誘導因子1α表達以促進血管生成和EMT過程以促進HCC進展，而姜黃素可通過上調(diào)核因子E2相關(guān)因子2和谷胱甘肽以誘導ROS的清除，從而抑制缺氧誘導因子1α的穩(wěn)定，進而抑制CTGF的表達，以此發(fā)揮其對HCC的防護作用；此外，姜黃素還可以通過抑制HSC分泌可溶性因子，例如IL-6，VEGF和SDF-1以達到抑制HCC的作用

。

丹酚酸B(SA-B)：丹酚酸B是丹參中的有效成分。SA-B不僅可以抗纖維化，還可通過調(diào)控HSC活化以及調(diào)控ECM的異常沉積抑制HCC的轉(zhuǎn)移

。SA-B對HSC活化的調(diào)控可以體現(xiàn)在：肌細胞增強因子2受TGF-β1的刺激而激活，SA-B則可通過拮抗肌細胞增強因子2信號通路的激活從而抑制HSC的活化

；SA-B還可以通過增強成纖維細胞生長因子19-成纖維細胞生長因子受體4(FGF19/FGFR4)信號傳導來阻止脂多糖誘導的HSC增殖和活化

。與此同時，F(xiàn)GF19-FGFR4的異常激活也是HCC的致癌驅(qū)動途徑，靶向FGF19-FGFR4信號傳導途徑也是治療HCC的有希望的靶標

。SA-B可能在通過FGF19-FGFR4途徑抑制HSC活化的同時也抑制了HCC的進展。綜上，SA-B可能潛在地通過抑制HSC來抑制HCC的進展。

1.1 一般資料 選取2015年6月至2017年12月在如皋市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科接受靜脈溶栓治療的高齡(年齡≥80歲)急性缺血性腦卒中患者40例，均符合《中國缺血性腦卒中診治指南2014》腦梗死診斷標準[7]。納入標準：(1)年齡≥80歲；(2)卒中發(fā)病至靜脈溶栓時間≤3 h；(3)存在明顯神經(jīng)功能缺損；(4)CT排除腦出血。排除標準：存在靜脈溶栓禁忌[7]。告知患者家屬相關(guān)溶栓治療的適應(yīng)證、禁忌證及風險，簽署相關(guān)知情同意書。本研究得到如皋市人民醫(yī)院倫理委員會審核批準。

5 總結(jié)和展望

由于腫瘤發(fā)展過程的復雜性，很難在治療上專注于一種途徑，考慮腫瘤發(fā)展過程的細胞成分，例如aHSC，可能會是一種有效的方式。本綜述闡述了HSC在HCC發(fā)展過程中的作用機制，并討論了與HSC有關(guān)的治療HCC藥物，發(fā)現(xiàn)阻斷HSC激活以治療肝纖維化和肝硬化的藥物，在HCC的治療中的也是理想的抑制劑。這些靶向HSC治療HCC的藥物可以考慮與常規(guī)HCC治療劑聯(lián)合治療，以通過抑制或逆轉(zhuǎn)HSC的活化過程，從而提高抗癌療效。但是靶向HSC治療HCC的療法尚不成熟，其有效性、可靠性需要更多的臨床試驗對其進行論證。

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