孫開國 姚元虎

非小細胞肺癌(non-small-cell lung cancer，NSCLC)是全球發(fā)生率和病死率最高的惡性腫瘤，約50%的患者初診即為晚期，腦是晚期NSCLC常見轉(zhuǎn)移部位[1]。由于腦轉(zhuǎn)移瘤侵襲性強，患者預后差，自然生存期僅1～3個月[2]。放療是NSCLC腦轉(zhuǎn)移瘤的重要治療方法，可延長患者的生存期至7～12個月，但55%的患者在治療后6個月內(nèi)會復發(fā)[3]。血-腦脊液屏障能夠阻止化療藥物由血液進入腦脊液內(nèi)，因此NSCLC腦轉(zhuǎn)移瘤的治療是臨床上的難題。近年來，隨著靶向治療研究的深入，靶向藥物的使用顯著改善了NSCLC患者的生存。安羅替尼是我國自主研發(fā)的新型低分子酪氨酸激酶抑制劑，作用靶點多，具有抗腫瘤血管生成、抑制腫瘤細胞增殖和促進腫瘤細胞凋亡的作用，且為口服型制劑，用藥方便，現(xiàn)已獲批用于晚期NSCLC的三線治療[4]。本研究旨在探討安羅替尼聯(lián)合放療對比單獨放療治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移瘤的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

對象與方法

1.一般資料：本研究回顧性收集2018年7月～2020年12月徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院收治的NSCLC腦轉(zhuǎn)移瘤患者(n=71)信息。納入標準：①組織病理學或細胞學證實的NSCLC患者；②KPS(karnofsky performance status)評分≥70分；③基因檢測陰性或既往接受靶向治療后進展或不可耐受的陽性患者；④CT或MRI證實的腦轉(zhuǎn)移瘤患者。排除標準：①合并其他惡性腫瘤；②60天內(nèi)死亡；③病例資料不完整的患者。根據(jù)患者是否服用安羅替尼將其分為安羅替尼聯(lián)合放療組(聯(lián)合組)和單獨放療組(放療組)。為保證聯(lián)合組和放療組各混雜因素能夠均衡可比，將是否服用安羅替尼作為分組變量，性別、年齡、KPS評分、是否吸煙、病理類型、腦轉(zhuǎn)移瘤個數(shù)、免疫治療史和放療類型作為協(xié)變量進行1∶1傾向性匹配。本研究通過筆者醫(yī)院醫(yī)學倫理學委員會審批，所有患者均簽署知情同意書。

2.治療方案：放療即全腦放療(WBRT)、立體定向放射治療(SRT)或WBRT聯(lián)合SRT。放療組患者在放療期間、放療前后均未使用安羅替尼和其他對腦轉(zhuǎn)移瘤患者療效有影響的藥物。聯(lián)合組患者在放療期間或放療前后使用安羅替尼輔助治療。安羅替尼：早餐前空腹服用安羅替尼，每次12mg，1次/天，連續(xù)口服2周停1周，每3周為1個周期。

3.隨訪及觀察指標：隨訪截止時間為2021年12月1日。放療結(jié)束后第1、3、6個月隨訪，2年內(nèi)每3個月隨訪1次，2年后每半年隨訪1次，隨訪內(nèi)容包括腦部MRI或CT、胸部CT、上腹部CT或B超，同時收集患者臨床資料，生存時間通過電話隨訪等方式獲取。以患者開始放療時間定義為各生存期的起始時間，總生存期(overall survival，OS)為開始放療時間到患者死亡或最后一次隨訪的時間，無進展生存期(progression-free survival，PFS)為開始放療時間到疾病進展或發(fā)生任何原因死亡的時間，顱內(nèi)無進展生存期(intracranial progression-free survival，iPFS)為開始放療時間到顱內(nèi)疾病進展或發(fā)生任何原因死亡的時間。

4.統(tǒng)計學方法：應用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。χ2檢驗分析組間臨床因素的差異，Kaplan-Meier法對生存數(shù)據(jù)進行分析，并繪制生存曲線，采用Log-rank法分析組間及各亞組的生存差異，多因素COX回歸模型對預后因素進行分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。采用R語言進行1∶1傾向性匹配分析。

結(jié) 果

1.患者的基本特征：共納入患者71例，經(jīng)1∶1傾向性匹配后兩組患者各有26例，兩組患者的性別、年齡、KPS評分、是否吸煙、病理類型、腦轉(zhuǎn)移瘤個數(shù)、免疫治療史和放療類型比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性，詳見表1。聯(lián)合組有16例患者在放療期間同步口服安羅替尼治療，3例患者在放療前口服，7例患者在放療后口服。

表1 非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤患者的一般臨床資料比較

2.生存分析：截至2021年12月1日，兩組患者均發(fā)生了顱內(nèi)疾病進展，無失訪病例。聯(lián)合組患者中位iPFS為7.80(95%CI:6.80～8.80)個月，放療組患者中位iPFS為6.20(95%CI:5.20～7.20)個月，兩組間比較，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.003，圖1A)；聯(lián)合組中位PFS為6.40(95%CI:5.90～6.90)個月，放療組中位PFS為4.50(95%CI:3.13～5.87)個月，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.031，圖1B)。聯(lián)合組有4例患者仍存活，其中2例患者繼續(xù)口服安羅替尼治療，另外2例患者接受最佳支持治療，放療組患者均死亡，兩組患者的中位OS分別為12.20(95%CI:8.91～15.49)個月和9.80(95%CI:7.93～11.67)個月，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.086，圖1C)。

圖1 安羅替尼聯(lián)合放療對比單獨放療治療非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤療效分析A.顱內(nèi)無進展生存期；B.無進展生存期；C.總生存期

3.預后因素分析：患者iPFS的單因素分析結(jié)果顯示，是否服用安羅替尼(P=0.003)、腦轉(zhuǎn)移瘤個數(shù)(P=0.010)、KPS評分(P=0.028)與患者iPFS相關(guān)；性別、年齡、吸煙、病理類型、顱外轉(zhuǎn)移、有無免疫治療史和放療類型均不是患者iPFS的影響因素(P>0.05)。將單因素分析結(jié)果有統(tǒng)計學意義的指標以及接近有統(tǒng)計學意義的指標(包括顱外轉(zhuǎn)移、有無免疫治療史)納入COX回歸模型，多因素分析結(jié)果顯示,是否服用安羅替尼(HR=2.00，95%CI:1.26～3.15，P=0.003)、腦轉(zhuǎn)移瘤個數(shù)(HR=2.71，95%CI:1.41～5.18，P=0.033)是患者iPFS的獨立影響因素，詳見表2。

表2 比較安羅替尼聯(lián)合放療與單獨放療治療非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤COX法多因素分析結(jié)果

討 論

近年來，隨著新型藥物的出現(xiàn)和治療模式的優(yōu)化，NSCLC患者生存時間延長，腦轉(zhuǎn)移瘤的發(fā)生率也逐年升高[5]。靶向藥物的使用顯著改善了攜帶特定基因突變的NSCLC腦轉(zhuǎn)移瘤患者的預后，但大部分基因突變陰性的患者尚無有效的治療藥物，整體預后差。對于基因檢測陰性的腦轉(zhuǎn)移瘤患者，目前可供選擇的方案包括手術(shù)、放療、化療和免疫治療等。由于血-腦脊液屏障能夠阻止化療藥物由血液進入腦脊液內(nèi)，傳統(tǒng)化療在腦轉(zhuǎn)移瘤中的治療效果較差，僅培美曲塞顯示出細微優(yōu)勢，顱內(nèi)病灶客觀緩解率為41.90%[6，7]。放療后血-腦脊液屏障通透性增高，在此基礎(chǔ)上使用替莫唑胺也并未改善患者的生存，甚至會增加不良反應發(fā)生率[8]。免疫治療在晚期NSCLC中取得的良好療效激勵研究者探索其在腦轉(zhuǎn)移瘤中的作用，初步研究發(fā)現(xiàn)免疫單藥在腦轉(zhuǎn)移瘤中的治療療效欠佳，免疫聯(lián)合放療可提高顱內(nèi)控制率，但整體療效有待于進一步提高[9, 10]。

腦轉(zhuǎn)移瘤的發(fā)生機制復雜，可能與血管生成相關(guān)。血管生成是多種促血管生成因子作用的結(jié)果，其中血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)最為關(guān)鍵，研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤中VEGF的表達水平與預后呈負相關(guān)[11]。安羅替尼主要通過抗VEGF途徑發(fā)揮抗腫瘤作用。ALTER0303事后分析表明，安羅替尼可以延長NSCLC腦轉(zhuǎn)移瘤患者的iPFS(HR=0.18，P<0.02)和PFS(HR=0.29，P<0.01)，OS也有延長趨勢(HR=0.72，P=0.171)[21]。故有學者提出使用安羅替尼聯(lián)合放療治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移瘤患者。黃行志等[13]研究表明，安羅替尼聯(lián)合放療治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移瘤患者的客觀緩解率和疾病控制率可達到60.00%和90.00%，而單純放療僅為35.55%和55.00%(P<0.05)。同時還有研究表明，安羅替尼聯(lián)合放療可通過時機的選擇進一步改善患者的生存[14]。

本研究顯示，聯(lián)合組患者在iPFS(7.80個月vs 6.20個月，P=0.003)和PFS(6.40個月vs 4.50個月，P=0.031)方面均優(yōu)于放療組，OS方面也有獲益(12.20個月vs 9.80個月，P=0.086)。安羅替尼聯(lián)合放療帶來生存獲益的可能原因為：①長程放療會增加VEGF表達，使腫瘤產(chǎn)生放療抵抗，安羅替尼可以下調(diào)VEGF核糖核酸及蛋白的表達，發(fā)揮放療增敏作用[15]；②放療后的腫瘤進展依賴新生血管生成，而安羅替尼可以阻止血管生成，從而減少腫瘤中氧氣的含量，延緩腫瘤生長。本研究多因素分析結(jié)果表明，是否服用安羅替尼和腦轉(zhuǎn)移瘤個數(shù)為影響預后的主要因素(P<0.05)。Brown等[16]研究報道，腦轉(zhuǎn)移瘤個數(shù)>3會明顯降低患者的生存率。

本研究進一步說明與單獨放療比較，安羅替尼聯(lián)合放療治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移瘤療效更佳。但由于本研究納入樣本量有限，未能對給藥時機做出進一步分析。Magnuson等[17]回顧性分析50例NSCLC腦轉(zhuǎn)移瘤患者，其中17例先口服靶向藥物治療，33例先接受放療，結(jié)果表明，先行放療療效更好。多項回顧性研究和Ⅱ期臨床試驗表明，在接受放療的同時口服靶向藥物治療可取得更好的顱內(nèi)病灶控制且未增加不良反應發(fā)生率[18, 19]。由此推斷安羅替尼同步放療可能是最佳的給藥時機。

腦轉(zhuǎn)移瘤導致的瘤周水腫影響患者的臨床療效和生活質(zhì)量[20]?；颊咴诜暖熎陂g瘤周水腫會加重，使用激素和滲透性脫水劑可獲得一定療效，但長期使用會帶來嚴重的不良反應。既往研究證實，瘤周水腫屬于血管源性水腫，VEGF表達增多是其產(chǎn)生的主要因素[21]。楊澤興等[22]研究表明，在放療期間聯(lián)合應用貝伐單抗(高分子抗血管生成藥物，為靜脈用藥)可縮小瘤周水腫體積，改善患者的臨床癥狀。安羅替尼作為一種低分子抗血管生成藥物，作用靶點多，理論上也具有減輕瘤周水腫的作用。在Wang等[23]開展的研究中，50例NSCLC腦轉(zhuǎn)移瘤患者在放療前1周開始口服安羅替尼，結(jié)果顯示，腦轉(zhuǎn)移瘤患者的瘤周水腫得到有效控制，且不良反應基本可控。與貝伐單抗不同，安羅替尼為口服制劑，對于接受放療的腦轉(zhuǎn)移瘤患者來說，使用更加便捷。

本研究也存在以下不足：①本研究為回顧性研究，盡管使用1∶1傾向匹配方法，但基線特征的差異仍然無法忽視；②樣本量少，未能進行亞組分析找出最佳的受益人群；③未能對兩組患者的不良反應進行評估。綜上所述，對于基因檢測陰性的NSCLC腦轉(zhuǎn)移瘤患者，安羅替尼聯(lián)合放療較單純放療能夠帶來更好的生存獲益。