祝雅靜 劉 娟 秦 艷 王麗君

支氣管哮喘是由多種細(xì)胞(嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞等)和細(xì)胞組分參與的慢性氣道炎癥性疾病。氣道炎癥隨著病情惡化而加重，與疾病嚴(yán)重程度存在相關(guān)性，所以評(píng)估氣道炎癥程度及變化對(duì)哮喘臨床診治有重要意義。近年來，呼出氣一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide，F(xiàn)eNO)作為氣道炎癥標(biāo)志物而備受關(guān)注，具有定量、無創(chuàng)、簡(jiǎn)便、重復(fù)性好等優(yōu)點(diǎn)，但影響因素較多，包括年齡、性別、體型、含氮飲食、劇烈運(yùn)動(dòng)、吸煙、激素、過敏等。目前FeNO診斷哮喘急性發(fā)作的最佳截點(diǎn)尚無定論，其在不同分期及嚴(yán)重程度的變化也需證實(shí)。故本研究探討FeNO檢測(cè)在哮喘不同分期及病情嚴(yán)重程度中的臨床價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

對(duì)象與方法

1.一般資料：選取2019年6月～2020年12月在筆者醫(yī)院呼吸內(nèi)科確診的127例哮喘患者作為研究組，符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)指南診斷標(biāo)準(zhǔn)。其中男性59例，女性68例，平均年齡為52.72±14.48歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡>18歲；②近1個(gè)月內(nèi)未用糖皮質(zhì)激素及支氣管舒張劑；③無吸煙史或戒煙半年以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近4周內(nèi)有上呼吸道、肺部感染史；②過敏性疾病病史；③肺部其他疾病者；④合并惡性腫瘤或其他嚴(yán)重臟器疾病者。參照指南分期及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)將研究組分為急性發(fā)作期組78例(輕度33例、中度28例、重度17例)，慢性持續(xù)期組49例(輕度20例、中度19例、重度10例)。選取50例健康體檢者作為對(duì)照組，其中男性20例，女性30例，平均年齡為58.22±13.02歲。本研究經(jīng)筆者醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)審批，所有受試者均簽署知情同意書。

2. FeNO檢測(cè)：在肺功能檢查之前進(jìn)行，采用合肥微谷醫(yī)療科技有限公司生產(chǎn)的HFWG-F012型FeNO檢測(cè)儀，受試者在檢查前4h內(nèi)禁酒，2h內(nèi)禁食含氮食物(如生菜、芹菜等)，1h內(nèi)禁食、禁水、禁止劇烈運(yùn)動(dòng)。按照標(biāo)準(zhǔn)操作流程，受試者取坐位，呼氣排空肺部氣體，含緊帶過濾器的咬口，用力吸氣至肺總量，以50ml/s恒定流速平穩(wěn)、緩慢呼氣10s，系統(tǒng)自動(dòng)顯示檢測(cè)值。

3.肺功能檢查：采用德國(guó)耶格公司生產(chǎn)的MASTER SCREEN系列肺功能儀，重復(fù)測(cè)定至少3次，取最佳值，記錄第1s用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比(FEV%pred)、FEV/用力肺活量(FVC)。研究組再行支氣管舒張?jiān)囼?yàn)，吸入沙丁胺醇?xì)忪F劑400μg，休息15min后復(fù)測(cè)，陽性標(biāo)準(zhǔn)為FEV用藥后較用藥前增加≥12%且絕對(duì)值增加≥200ml。

結(jié) 果

1.哮喘急性發(fā)作期、慢性持續(xù)期與對(duì)照組間臨床資料、FeNO及肺功能指標(biāo)的比較：3組間性別、年齡、體重指數(shù)(BMI)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均>0.05)，具有可比性。3組間FeNO比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(<0.001)，進(jìn)一步兩兩比較發(fā)現(xiàn)，急性發(fā)生期組與慢性持續(xù)期組、急性發(fā)作期組與對(duì)照組、慢性持續(xù)期組與對(duì)照組間FeNO比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(分別為0.045、<0.001、<0.001)。3組間FEV% pred和FEV/FVC比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均<0.001)，兩兩比較發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)EV%pred在急性發(fā)作期組與對(duì)照組、慢性持續(xù)期組與對(duì)照組間比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均<0.001)，在急性發(fā)作期組與慢性持續(xù)期組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(=0.061)，F(xiàn)EV/FVC在3組間兩兩比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(分別為0.008、<0.001、<0.001，表1)。

2.FeNO對(duì)哮喘急性發(fā)作期的診斷效能：繪制ROC曲線，曲線下面積為0.656，95%CI:0.563～0.750，約登指數(shù)最大值為0.277，最佳截點(diǎn)為41.05ppb，敏感度為70.5%，特異性為57.1%(圖1)。

3.哮喘各期不同病情嚴(yán)重程度間臨床資料、FeNO及肺功能指標(biāo)的比較：哮喘各期不同嚴(yán)重程度間性別、年齡、BMI比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均>0.05)。急性發(fā)作期不同嚴(yán)重程度間FeNO比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(<0.001)，兩兩比較發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)eNO在輕度與中度、輕度與重度、中度與重度組間比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(=0.024，<0.001，=0.034)，慢性持續(xù)期不同嚴(yán)重程度間FeNO總體比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(=0.069)。哮喘各期不同嚴(yán)重程度間的FEV%pred和FEV/FVC總體比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均<0.001，表2、表3)。

4.哮喘各期FeNO與肺功能指標(biāo)的相關(guān)性：相關(guān)分析顯示，哮喘急性發(fā)作期和慢性持續(xù)期FeNO與FEV%pred和FEV/FVC的相關(guān)性差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均<0.05，表4)。

討 論

1991年Gustafsson等發(fā)現(xiàn)人呼出氣中存在NO，1993年Alving等報(bào)道FeNO濃度與氣道炎癥嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。2005年美國(guó)胸科學(xué)會(huì)/歐洲呼吸學(xué)會(huì)(American Thoracic Society/European Respiratory Society，ATS/ERS)推出FeNO檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)流程推薦意見。2011年ATS公布FeNO臨床應(yīng)用指南，推薦FeNO作為氣道嗜酸性粒細(xì)胞炎癥的標(biāo)志物。2017年全球哮喘防治創(chuàng)議對(duì) FeNO 在哮喘診治中的價(jià)值進(jìn)行基于循證醫(yī)學(xué)的評(píng)價(jià)和推薦。目前FeNO已被應(yīng)用于評(píng)估氣道炎癥水平、區(qū)別氣道炎癥類型、輔助哮喘診斷與鑒別診斷、預(yù)測(cè)哮喘急性發(fā)作及判斷激素治療反應(yīng)性等。但是哮喘分期及分級(jí)的細(xì)化研究較少，故本研究著重探討FeNO在哮喘不同分期及病情嚴(yán)重程度中的臨床價(jià)值，分析其變化及與肺功能指標(biāo)的相關(guān)性、尋找急性發(fā)作的最佳截點(diǎn)。

哮喘的本質(zhì)是慢性氣道炎癥，炎癥表型包括嗜酸性粒細(xì)胞型、中性粒細(xì)胞型、混合細(xì)胞型及寡粒細(xì)胞型，以嗜酸性粒細(xì)胞型最為常見。現(xiàn)階段檢測(cè)氣道炎癥的金標(biāo)準(zhǔn)是支氣管黏膜活檢和支氣管肺泡灌洗，但存在一定創(chuàng)傷性和風(fēng)險(xiǎn)性，所以FeNO作為一種非侵襲性的檢測(cè)方法，在臨床上得到推廣應(yīng)用。哮喘患者FeNO升高的機(jī)制為各種炎性細(xì)胞因子刺激氣道上皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中誘導(dǎo)型一氧化氮合酶表達(dá)上調(diào)、活性增高，導(dǎo)致嗜酸性粒細(xì)胞聚集，從而監(jiān)測(cè)到FeNO水平明顯升高。本研究發(fā)現(xiàn)，哮喘急性發(fā)作期、慢性持續(xù)期與對(duì)照組3組間FeNO由高到低依次遞減，其診斷急性發(fā)作的最佳截點(diǎn)是41.05ppb，提示無論在急性還是慢性期，哮喘氣道炎癥始終存在，前者炎癥程度顯著高于后者，F(xiàn)eNO是評(píng)估哮喘氣道炎癥的嚴(yán)重程度、早期診斷急性期的可靠指標(biāo)，這與既往研究結(jié)果基本一致。但榮慶娜等和Visitsunthorn等研究顯示，F(xiàn)eNO最佳截點(diǎn)分別是56.50ppb和31ppb，敏感度和特異性分別為75.48%、94.03%和92.3%、75.4%，與本結(jié)果存在一定差異，考慮可能與人種、樣本量、患者年齡、研究設(shè)計(jì)方法、FeNO檢測(cè)儀器及技術(shù)等因素有關(guān)。

哮喘的氣道炎癥隨著病情惡化而加重，多項(xiàng)研究證實(shí)，哮喘急性發(fā)作期患者體內(nèi)FeNO水平呈較高狀態(tài)，隨著病情嚴(yán)重程度依次提升。本研究也發(fā)現(xiàn)了同樣結(jié)果，提示FeNO增高的幅度與哮喘急性發(fā)作的嚴(yán)重程度相關(guān)聯(lián)，F(xiàn)eNO有助于判斷急性發(fā)作期的病情嚴(yán)重程度。但本研究還發(fā)現(xiàn)，哮喘慢性持續(xù)期不同嚴(yán)重程度間FeNO比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示FeNO可能只能評(píng)估哮喘急性發(fā)作時(shí)的氣道炎癥和病情嚴(yán)重程度，在慢性持續(xù)期卻不能發(fā)揮作用，不能反映慢性炎癥導(dǎo)致的氣道重塑。

哮喘的另一重要特征是可變的氣流受限，判斷氣流阻塞的常用肺功能指標(biāo)是FEV/FVC和FEV%pred，分別反映氣流阻塞的存在和嚴(yán)重程度，但目前哮喘氣流受限與氣道炎癥間的關(guān)系尚無統(tǒng)一定論。本研究發(fā)現(xiàn)哮喘急性和慢性期FeNO均與FEV%pred和FEV/FVC呈明顯負(fù)相關(guān)，即FeNO水平越高，肺功能指標(biāo)下降越明顯，提示更高水平的FeNO與肺功能下降有關(guān)，F(xiàn)eNO可能有助于判斷哮喘氣流受限程度。這與以往研究結(jié)果不完全一致，夏清等發(fā)現(xiàn)哮喘各期FeNO與FEV和FEV/FVC均無明顯相關(guān)性，朱惠源等研究顯示，哮喘急性發(fā)作時(shí)FeNO與肺功能各項(xiàng)指標(biāo)無關(guān)。張祖華等發(fā)現(xiàn)哮喘急性發(fā)作期FeNO與FEV%pred無相關(guān)性。孫曉麗等研究顯示，哮喘急性期FeNO與呼氣流量峰值變異率(PEF)呈負(fù)相關(guān)，考慮可能與樣本量、入組標(biāo)準(zhǔn)、疾病分期及采用不同肺功能指標(biāo)等因素有關(guān)。故目前FeNO檢測(cè)不能替代肺功能檢查，需要開展更多研究來明確哮喘氣道炎癥和氣流阻塞間的關(guān)聯(lián)性。

本研究充分考慮FeNO的影響因素，在納入、排除標(biāo)準(zhǔn)及檢測(cè)流程等方面進(jìn)行嚴(yán)格把關(guān)；但仍存在一定局限性，如采用回顧性研究、樣本量不多、ROC曲線分析敏感度及特異性不高、FeNO和肺功能的相關(guān)性尚有爭(zhēng)議等，今后需要開展大樣本量、前瞻性、多中心研究做進(jìn)一步分析論證。

綜上所述，F(xiàn)eNO檢測(cè)能有效評(píng)估哮喘氣道炎癥水平及變化，對(duì)判斷哮喘的疾病分期和評(píng)估急性發(fā)作期的病情嚴(yán)重程度具有一定臨床價(jià)值。