張 瀟， 回廣飛， 任天舒， 許子華， 周春娟， 王艷帥， 趙 儉

1.北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 藥劑科，遼寧 沈陽(yáng) 110016；2.沈陽(yáng)藥科大學(xué) 生命科學(xué)與生物制藥學(xué)院，遼寧 沈陽(yáng) 110016；3.聯(lián)勤保障部隊(duì)第九六八醫(yī)院 呼吸消化科，遼寧 錦州 121001

異基因造血干細(xì)胞移植在治療多種血液系統(tǒng)疾病方面具有顯著的臨床療效，而移植物抗宿主病(graft-versus-host disease，GVHD)是異基因造血干細(xì)胞移植的并發(fā)癥之一，也是患者死亡的主要原因[1]。環(huán)孢素是臨床常用的免疫抑制劑，在異基因造血干細(xì)胞移植中預(yù)防GVHD具有確切的臨床療效[2]。環(huán)孢素為脂溶性藥物，分子量大，其吸收受膽汁、食物和食物中脂肪含量的影響，濃度太低達(dá)不到預(yù)防作用，濃度太高易導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生。環(huán)孢素治療個(gè)體差異大，治療窗窄，藥物相互作用常見(jiàn)，移植器官、肝功能、胃腸道功能、血紅細(xì)胞數(shù)量、術(shù)后時(shí)間、飲食、給藥方法、藥物劑型和質(zhì)量、合并用藥等均為影響環(huán)孢素血藥濃度的因素。因此，在使用過(guò)程中密切監(jiān)測(cè)環(huán)孢素血藥濃度具有重要意義[3]。環(huán)孢素血藥濃度監(jiān)測(cè)在肝、腎移植術(shù)后的抗排異反應(yīng)中已經(jīng)廣泛開(kāi)展，全血中環(huán)孢素谷濃度和服藥后2 h血藥濃度的最佳范圍也已達(dá)成了一定的共識(shí)[4]。然而，異基因造血干細(xì)胞移植術(shù)后環(huán)孢素治療的目標(biāo)血藥濃度尚待進(jìn)一步分析。本研究旨在探討異基因造血干細(xì)胞移植患者環(huán)孢素的血藥濃度及其影響因素?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2008—2016年某醫(yī)院收治的17例造血干細(xì)胞移植患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植者；移植10 d內(nèi)未死亡者；預(yù)處理前無(wú)感染病灶，肝、腎功能正常者。排除標(biāo)準(zhǔn)：處于疾病危險(xiǎn)期進(jìn)行骨髓移植者；使用非清髓性預(yù)處理方案者；未進(jìn)行環(huán)孢素血藥濃度監(jiān)測(cè)者。

1.2 治療方法 17例患者中，7例為半相合同胞異基因移植患者，采用ATG、CD25單抗、環(huán)孢素、MMF及短療程MTX標(biāo)準(zhǔn)五聯(lián)方案預(yù)防GVHD；10例為全相合同胞異基因移植患者，采用環(huán)孢素、MMF及短療程MTX標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案預(yù)防GVHD。起始劑量均為2.5 mg/(kg·d)，治療期間根據(jù)患者血藥濃度、臨床緩解情況及患者耐受情況適當(dāng)調(diào)整藥物劑量。

1.3 環(huán)孢素濃度監(jiān)測(cè)方法 取樣方式：再次給藥前，采靜脈血2 ml，測(cè)量谷濃度。監(jiān)測(cè)方法：用酶放大免疫法進(jìn)行環(huán)孢素濃度監(jiān)測(cè)。監(jiān)測(cè)頻率：初始服用環(huán)孢素時(shí)，每隔5 d監(jiān)測(cè)一次環(huán)孢素血藥濃度，當(dāng)血藥濃度異常時(shí)，更改用藥劑量，隨時(shí)監(jiān)測(cè)血藥濃度。

1.4 觀察指標(biāo) 觀察紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、腎功能指標(biāo)、肝功能指標(biāo)、不良反應(yīng)發(fā)生情況[5]等。按改良 Glucksberg 標(biāo)準(zhǔn)(表1)將GVHD分為Ⅰ～Ⅳ共4度，通過(guò)急性GVHD發(fā)生情況及其分級(jí)判斷環(huán)孢素的臨床療效。

表1 急性GVHD分級(jí)

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。環(huán)孢素血藥濃度與不良反應(yīng)發(fā)生率的相關(guān)性采用Spearman等級(jí)相關(guān)系數(shù)分析。環(huán)孢素血藥濃度與紅細(xì)胞、肝功等指標(biāo)的相關(guān)性采用Pearson相關(guān)性分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同環(huán)孢素血藥濃度患者急性GVHD發(fā)生情況 10例患者發(fā)生急性GVHD，發(fā)生率為58.8%(10/17)。血藥濃度50～150 ng/ml者發(fā)生急性GVHD Ⅳ期2例(11.8%)；血藥濃度150～250 ng/ml者未發(fā)生急性GVHD 1例(5.9%)，急性GVHD Ⅰ期2例(11.8%)，急性GVHD Ⅱ期2例(11.8%)，急性GVHD Ⅲ期2例(11.8%)；血藥濃度250～400 ng/ml者未發(fā)生急性GVHD 6例(35.3%)，急性GVHD Ⅰ期1例(5.9%)，急性GVHD Ⅱ期1例(5.9%)。

2.2 不同環(huán)孢素血藥濃度患者不良反應(yīng)發(fā)生情況 Spearmen等級(jí)相關(guān)分析結(jié)果顯示，隨著環(huán)孢素血藥濃度的升高，不良反應(yīng)發(fā)生率明顯上升(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 不同環(huán)孢素血藥濃度患者不良反應(yīng)發(fā)生情況/例(百分率/%)

2.3 環(huán)孢素血藥濃度影響因素分析 Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，環(huán)孢素血藥濃度與紅細(xì)胞計(jì)數(shù)呈正相關(guān)(r=0.787，P<0.05)；環(huán)孢素血藥濃度與血清肌酐清除率、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶無(wú)相關(guān)性(r=0.060、-0.236、-0.076、0.006，P>0.05)。見(jiàn)圖1。

2.4 合并用藥對(duì)環(huán)孢素血藥濃度的影響 甲潑尼龍、熊去氧膽酸、伊曲康唑、氟康唑、左氧氟沙星均可以使環(huán)孢素血藥濃度上升。其中，氟康唑、伊曲康唑?qū)Νh(huán)孢素血藥濃度的影響較大(P<0.05)。見(jiàn)表3。

3 討論

環(huán)孢素血藥濃度監(jiān)測(cè)在20世紀(jì)80年代初于臨床實(shí)踐中首次應(yīng)用[6]。環(huán)孢素作為一種臨床常用的鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，具有良好的免疫抑制作用，被廣泛應(yīng)用于異基因造血干細(xì)胞移植術(shù)后預(yù)防GVHD[7-8]。本研究納入17例患者，共計(jì)監(jiān)測(cè)血藥濃度136次。其中，10例發(fā)生急性GVHD，7例未發(fā)生急性GVHD，患者血藥濃度均保持在150～400 ng/ml，1例患者因GVHD死亡，1例患者出院后未進(jìn)行系統(tǒng)監(jiān)測(cè)發(fā)生嚴(yán)重的急性GVHD，2例發(fā)生Ⅳ期GVHD的患者血藥濃度低于有效范圍，血藥濃度在50～150 ng/ml。王亞妮等[9]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)環(huán)孢素血藥濃度<200 ng/ml時(shí)，急性GVHD的發(fā)生率高；當(dāng)環(huán)孢素血藥濃度>400 ng/ml時(shí)，肝腎毒性增加。本研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)環(huán)孢素血藥濃度在150～250 ng/ml，急性GVHD的發(fā)病率高；Spearmen等級(jí)相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，環(huán)孢素血藥濃度范圍在200～300 ng/ml時(shí)，不良反應(yīng)的發(fā)生率較高濃度時(shí)低，可考慮將血藥濃度控制在此范圍內(nèi)。

為減少不良反應(yīng)的發(fā)生，除密切監(jiān)測(cè)相關(guān)指標(biāo)外，還應(yīng)對(duì)不良反應(yīng)做出及時(shí)的判斷和處理，根據(jù)血藥濃度及合并用藥情況調(diào)整劑量[10]。本研究中，環(huán)孢素血藥濃度與紅細(xì)胞計(jì)數(shù)呈正相關(guān)。有研究報(bào)道，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)可能通過(guò)影響環(huán)孢素體內(nèi)分布及其與蛋白的結(jié)合升高環(huán)孢素的血藥濃度[11]。本研究中，環(huán)孢素血藥濃度與其他指標(biāo)變化無(wú)顯著相關(guān)性，考慮可能與本研究樣本量較少有關(guān)。本研究中，甲潑尼龍激素類藥物和熊去氧膽酸及其衍生物類藥物可以使環(huán)孢素血藥濃度升高，左氧氟沙星和諾氟沙星等喹諾酮類抗菌藥對(duì)環(huán)孢素血藥濃度影響較小。伊曲康唑、氟康唑?yàn)槿蝾惪拐婢?，可以使環(huán)孢素血藥濃度上升，兩者對(duì)環(huán)孢素血藥濃度影響均較大。有研究報(bào)道，氟康唑與環(huán)孢素聯(lián)用導(dǎo)致重度免疫抑制致患者死亡[12]。因此，在環(huán)孢素與氟康唑聯(lián)用過(guò)程中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)環(huán)孢素血藥濃度，一旦發(fā)現(xiàn)升高應(yīng)立即下調(diào)劑量。伊曲康唑是通過(guò)人工合成的三唑類抗真菌藥，可用于治療侵襲性曲霉菌病，因其具有廣譜抗真菌活性和良好的耐受性，在臨床上被廣泛使用[13]。陳苗等[14]研究表明，環(huán)孢素主要由肝、腸細(xì)胞色素酶P450(CYP3A4)和腸P-糖蛋白代謝，而三唑類抗真菌藥物，包括伊曲康唑、氟康唑，可不同程度地抑制CYP3A4，導(dǎo)致環(huán)孢素的血漿濃度升高。此外，伊曲康唑還會(huì)抑制P-糖蛋白。本研究中，3例同時(shí)服用環(huán)孢素和伊曲康唑患者的環(huán)孢素血藥濃度最高達(dá)到了600 ng/ml以上。由于伊曲康唑能使環(huán)孢素血藥濃度快速升高，可考慮在環(huán)孢素與伊曲康唑同時(shí)服用時(shí)，將環(huán)孢素用藥減半。

綜上所述，臨床治療中可考慮將環(huán)孢素血藥濃度控制在200～300 ng/ml，患者的GVHD發(fā)生率、不良反應(yīng)發(fā)生率較低。本研究存在不足：本研究為回顧性研究，由于患者住院時(shí)間及住院頻率不同，環(huán)孢素血藥濃度監(jiān)測(cè)不完全，部分患者遺漏或監(jiān)測(cè)時(shí)間不準(zhǔn)確；未能分析環(huán)孢素給藥劑量與血藥濃度的相關(guān)性，納入的樣本較少，隨訪時(shí)間較短，未完全排除一些混雜因素的影響，監(jiān)測(cè)指標(biāo)不全面，仍需進(jìn)一步大樣本、長(zhǎng)隨訪時(shí)間、全面、前瞻性研究分析。