歐珊珊, 李華平, 李潤(rùn)祥, 梁碧華, 陳教全, 唐奕, 朱慧蘭

1.廣州醫(yī)科大學(xué),廣東 廣州 511436; 2.廣州市皮膚病防治所，廣東 廣州 510095

慢性自發(fā)性蕁麻疹(chronic spontaneous urticaria,CSU)是一種以反復(fù)自發(fā)出現(xiàn)的風(fēng)團(tuán)和/或血管性水腫為特征、常伴有瘙癢且持續(xù)6周以上的疾病。CSU病因復(fù)雜，確切的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，治療有一定的難度。由歐洲變態(tài)反應(yīng)和臨床免疫協(xié)會(huì)(European Academy of Allergology and Clinical Immunology，EAACI)、全球過敏和哮喘歐洲網(wǎng)絡(luò)(the Global Allergy and Asthma European Network,GA2LEN)、歐洲皮膚科論壇(the European Dermatology Forum，EDF)及世界過敏組織(the World Allergy Organization，WAO)發(fā)表的最新版指南(簡(jiǎn)稱國(guó)際指南)指出，慢性蕁麻疹藥物治療的一個(gè)基本原則是徹底緩解癥狀[1]。我國(guó)指南推薦CSU的治療首選第二代H1受體拮抗劑。若1～2周后不能有效控制癥狀，可更換抗組胺藥或聯(lián)合使用抗組胺藥或?qū)┝吭黾又?～4倍。若上述治療仍無效時(shí)，可加用奧馬珠單抗、環(huán)孢素A、糖皮質(zhì)激素等[2]。大量研究證實(shí)環(huán)孢素A在治療CSU上有良好的療效[3-6]，但由于環(huán)孢素A尚未授權(quán)用于蕁麻疹的治療，且易引起不良反應(yīng)，通常在應(yīng)用環(huán)孢素A前先使用奧馬珠單抗[1]。國(guó)際指南將環(huán)孢素A列為蕁麻疹的四線治療，推薦用于4倍劑量抗組胺藥和奧馬珠單抗都難以治愈的嚴(yán)重患者[1]，但該指南并未對(duì)環(huán)孢素A的劑量或治療時(shí)間提出建議。本文對(duì)環(huán)孢素A在CSU治療中的作用機(jī)制、用法用量、療效預(yù)測(cè)和安全性進(jìn)行綜述，為CSU的治療提供參考。

1 環(huán)孢素A治療CSU 的機(jī)制

CSU的發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為其發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)是IgE介導(dǎo)的肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞激活并脫顆粒，釋放組胺等炎癥介質(zhì)的過程。自身免疫參與了近半數(shù)CSU的病例，T淋巴細(xì)胞及肥大細(xì)胞在此過程中起著重要作用[7-8]。

環(huán)孢素A是從真菌Tolypocladiuminflatum代謝產(chǎn)物中分離出的一種親脂性環(huán)狀多肽，屬于鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑家族。其主要通過與親環(huán)蛋白結(jié)合形成復(fù)合物，這種復(fù)合物再競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合并抑制鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶，從而抑制活化T淋巴細(xì)胞核因子的去磷酸化，使其不能向核內(nèi)轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致白細(xì)胞介素(IL)-2、IL-3、IL-4、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)、干擾素等細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄降低，從而抑制了T細(xì)胞的活化，實(shí)現(xiàn)免疫抑制作用[9-10]。用具有功能性IgG抗體的蕁麻疹患者血清刺激健康者白細(xì)胞，可刺激其組胺的釋放，而環(huán)孢素A預(yù)孵育白細(xì)胞后其組胺釋放受到抑制，且這種作用呈劑量依賴性[11]。環(huán)孢素A以濃度依賴的方式抑制肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞釋放組胺[10]。此外，環(huán)孢素A能通過下調(diào)各種細(xì)胞粘附分子及抑制抗原呈遞細(xì)胞以抑制T細(xì)胞的作用，環(huán)孢素A治療后患者血清組胺釋放活性和自體血清皮膚試驗(yàn)(the autologous serum skin test，ASST)降低并且血清IL-2R、IL-5和TNF-α等水平降低[12]。因此，環(huán)孢素A治療CSU的機(jī)制可能涉及對(duì)T細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、細(xì)胞因子等的作用。

2 環(huán)孢素A治療CSU的應(yīng)用

2.1 環(huán)孢素A的療效

環(huán)孢素A最初主要用于治療移植物抗宿主病及器官移植排斥，現(xiàn)已被應(yīng)用于多種皮膚科疾病的治療，如銀屑病、特應(yīng)性皮炎、CSU、扁平苔蘚、壞疽性膿皮病、斑禿、環(huán)狀肉芽腫等[13]。國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)表明，環(huán)孢素A無論是單獨(dú)應(yīng)用于CSU患者還是聯(lián)合抗組胺藥使用時(shí)均有良好的療效。以3 mg/(kg·d)環(huán)孢素A治療20例難治性慢性蕁麻疹患者，治療第2周及第4周時(shí)總有效率分別達(dá)到70%、85%[3]。給奧馬珠單抗治療無效的3例CSU患者進(jìn)行環(huán)孢素A治療,起始劑量分別為3.15、3.8和3.85 mg/(kg·d)，3例患者每周蕁麻疹活動(dòng)評(píng)分(urticaria activity score over 7 days，UAS7)均明顯下降，且在隨訪期間未出現(xiàn)復(fù)發(fā)及相關(guān)副作用[4]。以3 mg/(kg·d)的環(huán)孢素A聯(lián)合10 mg/d左西替利嗪對(duì)40例難治性CSU患者進(jìn)行治療90 d后，31例(77.5%)患者UAS7減少了75%[5]。18例CSU患者接受3 mg/(kg·d)環(huán)孢素A聯(lián)合抗組胺藥治療4個(gè)月后，11例患者的皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)(the dermatology quality of life index，DLQI)≤5，即達(dá)到了良好的臨床控制[6]。此外，環(huán)孢素A可能比奧馬珠單抗更早實(shí)現(xiàn)CSU的完全無藥緩解，且成本更低[14]。

國(guó)際指南未提出環(huán)孢素A的推薦用法[1]。Kulthanan等[9]將909例CSU患者按環(huán)孢素A劑量分為三組進(jìn)行薈萃分析：極低劑量[<2 mg/(kg·d)]，低劑量[2～<4 mg/(kg·d)]和中等劑量[4～5 mg/(kg·d)]，結(jié)果顯示用低至中等劑量環(huán)孢素A治療CSU時(shí)，4、8和12周時(shí)的總有效率分別為54%、66%和73%，而不良事件呈劑量依賴性。因此，建議環(huán)孢素A治療CSU的合適劑量范圍為1～5 mg/(kg·d)，合理起始劑量為3 mg/(kg·d)。我國(guó)指南推薦3～5 mg/(kg·d)，分2～3次口服[2]。

有學(xué)者估計(jì)，抗組胺藥與奧馬珠單抗能成功治療80%～85%的CSU患者，而環(huán)孢素A的應(yīng)用可將成功率提高到93%[15]。在Sanchez等[6]的研究中，上述三種藥物能使該研究中92%患者達(dá)到良好的臨床療效。

鑒于奧馬珠單抗和環(huán)孢素A各自的作用機(jī)制及不良反應(yīng)等，有學(xué)者提出將二者聯(lián)合使用來治療依次應(yīng)用抗組胺藥、奧馬珠單抗及環(huán)孢素A后仍無效的難治性CSU患者。最近，Sanchez等[16]通過交叉比較研究評(píng)估了奧馬珠單抗和環(huán)孢素A聯(lián)合治療的療效和安全性：給依次接受了抗組胺藥、奧馬珠單抗、環(huán)孢素A治療后仍未達(dá)到臨床控制的21例患者進(jìn)行奧馬珠單抗和環(huán)孢素A的聯(lián)合治療，治療4個(gè)月后，16例患者UAS7<6，并且在隨訪期間沒有復(fù)發(fā)，且在這21例患者中并未觀察到不良事件發(fā)生頻率的顯著增加或出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。在Maoz-Segal等[17]的研究中，接受了奧馬珠單抗(最高劑量300 mg/月或450 mg/月)與環(huán)孢素A[1～3mg/(kg·d)]聯(lián)合治療的16例患者中有13例可獲得完全緩解，1例部分緩解；所有患者在整個(gè)隨訪過程中均未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。Rosenblum等[18]報(bào)道，6例CSU患者在接受至少12周奧馬珠單抗治療(每4周300 mg)后癥狀仍未緩解，而在其原治療基礎(chǔ)上增加極低劑量[<2 mg/(kg·d)]至低劑量[2～4 mg/(kg·d)]的環(huán)孢素A后，所有患者均獲得完全緩解(UAS7=0)，平均緩解時(shí)間為5周。

綜上所述，環(huán)孢素A單用或聯(lián)合使用均可有效治療CSU。對(duì)抗組胺藥及奧馬珠單抗治療均無效的嚴(yán)重患者，可考慮使用低劑量環(huán)孢素A治療，若療效欠佳，可聯(lián)合抗組胺藥物或奧馬珠單抗使用。對(duì)于奧馬珠單抗治療有一定療效的患者，在現(xiàn)有治療方案中添加環(huán)孢素A可能比停用奧馬利珠單抗更有益。

2.2 環(huán)孢素A的療效預(yù)測(cè)

目前尚未確認(rèn)用于預(yù)測(cè)CSU患者對(duì)環(huán)孢素A療效的最佳生物標(biāo)志物。對(duì)此，Santiago等[19]發(fā)現(xiàn)環(huán)孢素A應(yīng)答者的平均血清IgE顯著低于無應(yīng)答者，并且，血清IgE基線水平與第3個(gè)月UAS7的下降呈負(fù)相關(guān)。Endo等[20]研究發(fā)現(xiàn)環(huán)孢素A在ASST陽性的CSU患者中的療效顯著高于ASST陰性者，在所有接受環(huán)孢素A治療的患者中，有療效的患者在低IgE水平患者中的百分比明顯高于高IgE水平患者。但ASST陽性者在低IgE水平患者與高IgE水平患者中的百分比無顯著差異。此外，血清嗜堿性粒細(xì)胞組胺釋放試驗(yàn)(basophil histamine release assay，BHRA)陽性、疾病持續(xù)時(shí)間較短和初始嚴(yán)重程度較高可能預(yù)示著環(huán)孢素A治療的良好療效[21-22]，基線UAS7>16的CSU患者中約90%需應(yīng)用環(huán)孢素A或奧馬珠單抗來控制癥狀[23]。

目前認(rèn)為，疾病嚴(yán)重程度高與抗組胺治療無效有關(guān)，ASST和BHRA陽性、低IgE水平則可能預(yù)示著奧馬珠單抗的低反應(yīng)性[24]。而環(huán)孢素A在疾病嚴(yán)重程度高、ASST和BHRA陽性、低IgE水平的患者中有著較好的療效。因此，疾病嚴(yán)重程度高、ASST和BHRA陽性、低IgE水平可能是預(yù)測(cè)環(huán)孢素A治療CSU良好療效的標(biāo)志。

3 環(huán)孢素A的不良反應(yīng)與監(jiān)測(cè)

3.1 環(huán)孢素A的不良反應(yīng)

環(huán)孢素A的療效及不良反應(yīng)均與其血清濃度有關(guān)，治療指數(shù)較窄[14]。因此，在關(guān)注環(huán)孢素A療效的同時(shí)應(yīng)充分考慮其可能帶來的不良反應(yīng)，主要包括腎毒性和高血壓。通常以血清肌酐的變化來評(píng)估其腎毒性；對(duì)于因環(huán)孢素A導(dǎo)致血壓升高的患者，若加服降壓藥(優(yōu)選二氫吡啶類鈣通道阻滯劑)后血壓控制良好則可繼續(xù)環(huán)孢素A的治療[13]。此外，還可能出現(xiàn)腹痛、惡心嘔吐、高脂血癥、頭痛、牙齦增生、誘發(fā)感染、誘發(fā)惡性腫瘤等[9, 13]。研究表明，環(huán)孢素A不良事件的發(fā)生率隨劑量的增加而增加，但大部分不良事件是輕微的，一般在劑量減少后能緩解[9]。

3.2 環(huán)孢素A不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)

開始應(yīng)用環(huán)孢素A前應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行徹底評(píng)估，包括：①詢問病史：有無并發(fā)感染、藥物過敏、未控制的高血壓、皮膚惡性腫瘤史等；②詢問用藥史,避免因藥物間相互作用產(chǎn)生的危害：腎毒性藥物、他汀類藥物、秋水仙堿和增加環(huán)孢素A濃度的藥物(大環(huán)內(nèi)酯類、抗真菌類、鈣通道阻滯劑等)[13]；③柑橘汁尤其是葡萄汁和柚子汁也可顯著增加環(huán)孢素A的血漿暴露量，使用環(huán)孢素A時(shí)應(yīng)避免食用上述果汁[25]；④進(jìn)行血壓測(cè)量(在兩個(gè)不同的場(chǎng)合檢查兩次)和實(shí)驗(yàn)室基線檢查(血細(xì)胞計(jì)數(shù)、血清尿素和肌酐、鉀、鎂、血脂和尿酸等)[26]。

在應(yīng)用環(huán)孢素A治療過程中，建議前2個(gè)月每2周檢查一次上述實(shí)驗(yàn)指標(biāo)及血藥濃度，當(dāng)上述實(shí)驗(yàn)參數(shù)穩(wěn)定時(shí)，應(yīng)每隔2～3個(gè)月進(jìn)行一次監(jiān)測(cè)[13]；在每次劑量調(diào)整期間亦需重新監(jiān)測(cè)實(shí)驗(yàn)室檢查；環(huán)孢素A持續(xù)治療1年后，必須測(cè)量腎小球?yàn)V過率[13-14, 26]。此外，由于長(zhǎng)期服用環(huán)孢素A存在誘發(fā)淋巴瘤等惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)[27-28]，在長(zhǎng)期使用環(huán)孢素A治療時(shí)需監(jiān)測(cè)淋巴瘤等惡性腫瘤相關(guān)指標(biāo)。

4 結(jié)語

目前CSU的發(fā)病機(jī)制仍不明確。環(huán)孢素A治療CSU有一定的療效，但其不良反應(yīng)相對(duì)較多,僅推薦用于嚴(yán)重的、對(duì)任何劑量抗組胺藥及奧馬珠單抗治療無效的患者。此外，應(yīng)用環(huán)孢素A時(shí)，需定期為患者監(jiān)測(cè)血壓、血清肌酐等實(shí)驗(yàn)指標(biāo)，避免嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。而環(huán)孢素A治療CSU的確切機(jī)制、用藥時(shí)長(zhǎng)、療效監(jiān)測(cè)指標(biāo)等問題仍待進(jìn)一步研究。