陳 夢，尹曉文

(石河子大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院兒科，新疆 石河子 832000)

川崎病(KD)于1967年被日本川崎富作醫(yī)生首次報道，是一種病因不明的以全身血管炎為主要病變的急性發(fā)熱出疹性疾病[1]，主要影響5歲以內(nèi)兒童。大劑量的靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)(2g/kg)聯(lián)合口服阿司匹林是KD的首要治療方案，及時應用可有效將并發(fā)冠脈擴張(CAL)的風險降低至5%左右[2]，然而，有10%～20%的KD患兒對首劑IVIG治療無反應，需要進行再次或聯(lián)合治療，持續(xù)未控制的炎性反應會進一步增加患兒冠脈損害的風險，影響預后[3]。

既往諸多研究對IVIG療效的預測作出了探索，常用的預測因素包括性別、年齡、IVIG治療時間、高中性粒細胞計數(shù)、低血小板、高C-反應蛋白、低白蛋白、低鈉、肝功能受損和高N末端B型鈉尿肽原(NT-pro-BNP)[4-5]，但因為人種、地域等差異,這些研究結(jié)論缺乏一致的認可，所以仍有必要尋找廉價、易操作且具有高度敏感性和特異性的預測因子。近年有學者基于外周血細胞參數(shù)，提出了系統(tǒng)免疫炎性反應指數(shù)(SII)這一概念，已被研究證實較單一的血細胞參數(shù)能更好地反映機體免疫炎性反應狀態(tài)[6-7]。目前關(guān)于SII在預測KD的IVIG敏感性方面少有報道，本研究采用回顧性分析方法，探討SII對KD患兒IVIG敏感性的預測價值，幫助臨床醫(yī)師早期識別IVIG無反應型KD，制定個體化治療方案，為患兒贏得最佳治療時機并減少家庭經(jīng)濟負擔。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取2016年12月～2021年6月本院兒科住院的84例初診為川崎病的患兒作為KD組，入組患兒均符合日本KD研究委員會2005年提出的修訂版KD診斷標準，并在住院期間接受IVIG(2 g/kg)和阿司匹林口服治療。其中IVIG敏感組79例，IVIG不敏感組9例，IVIG不敏感定義為首次應用IVIG治療36 h后體溫仍大于38℃或給藥2～7 d后再次發(fā)熱者，并符合至少一項KD診斷標準。排除標準：入院前已診斷KD并已行靜脈注射IVIG和(或)口服阿司匹林治療者；有基礎疾病者；合并其他感染者，如膿毒癥等；臨床資料不全者。同時選擇同期于我院住院治療的僅患呼吸道感染且發(fā)熱≥5 d的患兒84例作為發(fā)熱對照組；另外選擇同期于我院門診體檢的健康兒童84例作為健康對照組。本次研究經(jīng)過本院醫(yī)學倫理委員會同意。

1.2方法：分別收集KD組、發(fā)熱對照組入院次日完善的及健康對照組體檢時完善的血常規(guī)參數(shù)，包括白細胞計數(shù)(WBC)，中性粒細胞絕對計數(shù)(N)，淋巴細胞絕對計數(shù)(L)，血小板(PLT)，并計算中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)、血小板與淋巴細胞比值(PLR)及SII(中性粒細胞計數(shù)×血小板計數(shù)/淋巴細胞計數(shù))，同時收集患兒的一般資料，包括性別、年齡。

2 結(jié)果

2.1KD組與發(fā)熱對照組及健康對照組的臨床資料分析：KD組與發(fā)熱對照組及健康對照組的年齡及性別構(gòu)成差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。KD組患兒的NLR值、PLR值及SII值水平均高于發(fā)熱對照組及健康對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 KD組與發(fā)熱對照組及健康對照組的臨床資料比較

2.2IVIG敏感組與IVIG不敏感組的臨床資料分析：IVIG敏感組共75例患兒，IVIG不敏感組共9例患兒，兩組年齡及性別構(gòu)成差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。NLR、PLR及SII在IVIG不敏感組中均高于IVIG敏感組，且差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 IVIG敏感組與IVIG不敏感組的臨床資料比較

2.3影響IVIG敏感性的多因素Logistic回歸分析：將對IVIG治療是否敏感作為因變量，NLR、PLR及SII作為自變量進行多因素Logistic 分析，結(jié)果顯示NLR、PLR及SII水平增高是IVIG不敏感的獨立危險因素(P<0.05)。見表3。

表3 影響IVIG敏感性的多因素Logistic回歸分析

2.4NLR、PLR、SII對于IVIG敏感性的預測價值：ROC曲線表明，NLR、PLR及SII值預測 IVIG不敏感的最佳切割值分別是5.83、209.67和1 898.16；各指標對應的曲線下面積(AUC)依次是0.733(95%CI：0.513～0.954)、0.896(95%CI：0.789～1.000)、0.896(95%CI：0.771～1.000)。見表4和圖1。

表4 NLR、PLR、SII對于IVIG敏感性的預測價值

圖1 NLR、PLR及SII對于KD敏感性預測的ROC曲線

3 討論

近20年來,KD的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈明顯上升趨勢，亞洲國家更為明顯，已成為兒科獲得性心臟病的主要病因[8]。在臨床實踐中，IVIG不敏感會增加KD心血管并發(fā)癥的發(fā)生率，其中不僅包括冠狀動脈病變，還有心肌梗死、心律失常和外周動脈閉塞等問題[9]。并且近年IVIG耐藥病例報道了嚴重的并發(fā)癥，如KD休克綜合征或KD巨噬細胞激活綜合征[10]，這對患兒的預后造成了不良影響。因此，IVIG無反應的預測是KD患兒個體化治療所面臨的關(guān)鍵問題。

SII是由我國學者[11]在2014年首次提出的用以預測肝細胞癌預后的新型炎性反應指標，因其綜合了中性粒細胞、淋巴細胞及血小板的特點，較獨立的炎性反應標志物能更好地反映腫瘤性疾病炎性反應與免疫之間的失衡狀態(tài)?，F(xiàn)已被證實是判斷腫瘤患者預后情況的強有力指標[12]，對心血管疾病[13]及感染性疾病[7,14]的病情嚴重程度及預后評估也有一定的指導作用。強烈的免疫炎性反應會引起中性粒細胞、淋巴細胞及血小板三者絕對計數(shù)的變化，從而影響SII水平，而KD的發(fā)病機制也涉及炎性因子大量釋放及免疫系統(tǒng)異常激活的過程[15]。在KD急性期，瀑布式表達的炎性細胞介質(zhì)，如粒細胞集落刺激因子(G-CSF)會刺激粒細胞的形成和分化，并且中性粒細胞的凋亡在這個階段也會受到抑制，從而循環(huán)中的中性粒細胞水平明顯升高[16]。但各種抗炎細胞因子的釋放也會觸發(fā)免疫抑制，誘導淋巴細胞凋亡，造成淋巴細胞水平降低[17]，除此之外，大量炎性因子還可刺激巨核細胞增殖，引起血小板的水平升高并活化。因此，SII可能從免疫炎性反應角度與KD相關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，NLR及PLR在KD組中明顯高于發(fā)熱對照組及健康對照組，且在KD的IVIG不敏感組中，亦高于IVIG敏感組，是影響IVIG敏感性的獨立危險因素，這與既往諸多研究結(jié)果一致[18-21]。研究結(jié)果表明KD組SII值明顯高于發(fā)熱對照組及健康對照組，且在三組中呈遞增趨勢，這也進一步提示了KD急性期的炎性反應高度激活狀態(tài)；研究結(jié)果還顯示IVIG不敏感組SII值明顯高于IVIG敏感組，經(jīng)回歸分析得出SII是IVIG不敏感的獨立危險因素，當SII≥1 898.16，預測IVIG不敏感的靈敏度為88.9%，特異度為92%。Liu等對831例KD患兒進行了前瞻性研究[22]，118例IVIG耐藥患兒的SII水平明顯高于IVIG敏感組(1 339.9[570.5～2 299.0]×109/L vs 848.8[479.5～1 500.7]×109/L，P<0.001)，并且表明SII是首劑IVIG不敏感的獨立危險因素，當SII≥1 331.4 × 109時，預測IVIG敏感性的敏感度52.5%，特異度為69.5%；與本研究結(jié)果相符。陳芃螈等在一項對于580例KD患兒的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，SII是KD 患兒發(fā)生CAL的獨立危險因素[23]，與本研究結(jié)果相呼應，分析可能原因為IVIG不敏感的患兒機體免疫細胞更為過度活化，首劑IVIG不足以抑制，體內(nèi)炎性反應持續(xù)時間長，血管壁炎性反應損傷更重，所以發(fā)生冠狀動脈病變的風險更高。

綜上所述，NLR、PLR及SII值的升高是影響KD發(fā)生及IVIG敏感性的獨立危險因素，可為KD的早期識別及IVIG療效的預測提供一定的指導意義，同時，SII較NLR、PLR有更高的靈敏度及特異度，有望作為一個新指標提高KD的診治水平。此外，SII 計算方便，參數(shù)均來源于血常規(guī)，常見且成本低，可廣泛用于臨床工作中。但本研究也存在一些不足，如血常規(guī)參數(shù)在KD患兒不同時期存在差別，相應SII也會發(fā)生動態(tài)變化，若能比較KD不同時期SII的水平可能會對評估病情及預后提供更強有力的證據(jù)；其次，本研究為單中心、回顧性臨床研究，總樣本量有限，IVIG不敏感組樣本量偏少，可能存在選擇偏差情況，在后續(xù)工作中需要多中心、大樣本、前瞻性的研究來進一步驗證。