黃明珠 徐 俊 劉陳平 武 剛 劉祥璐

腦卒中已經(jīng)成為我國致死致殘率最高的疾病之一，隨著我國老齡化進(jìn)程的加劇，未來卒中的疾病負(fù)擔(dān)有進(jìn)一步加重趨勢［1-2］。在各種卒中亞型里，缺血性卒中的比例超過2/3，其中又有大約38.7%是由大腦中動脈等大血管閉塞（large vessel occlusion，LVO）引起，盡管LVO只占所有急性梗塞的1/3多，卻導(dǎo)致了61.6%的梗塞后遺癥［3］。時間對缺血性腦卒中患者的治療很關(guān)鍵，隨著機(jī)械取栓治療技術(shù)的發(fā)展，通過取栓支架和/或抽吸導(dǎo)管的應(yīng)用，急性大血管閉塞（acute large vessel occlusions，ALVO）的再通率可達(dá)80%以上［4］。盡管全國范圍有越來越多醫(yī)院成為經(jīng)過認(rèn)證的卒中中心，但是這些中心在地區(qū)分布上仍然很不均勻，救治能力也參差不齊，現(xiàn)實(shí)中還有不少病例在基層醫(yī)院初步診治后再轉(zhuǎn)運(yùn)到上級醫(yī)院進(jìn)一步治療，而大部分基層醫(yī)院不具備24 h×7 d開展多模態(tài)CT檢查的條件，平掃CT（non-contrast computed tomography，NCCT）操作簡單、檢查速度快且沒有特殊禁忌，是疑似腦卒中患者最常見的第一手影像資料［5］，因此尋找可靠的大血管閉塞NCCT征象顯得非常重要。早在1983年，Gács等［6］就首次描述了腦動脈血栓在平掃CT上可表現(xiàn)為“腦動脈高密度征”（hyperdense artery sign，HAS），其定義為動脈走形區(qū)密度高于鄰近或者對側(cè)動脈的相應(yīng)區(qū)域。早期研究受限設(shè)備條件限制，頭顱CT掃描層厚大多在5 mm以上，而腦動脈的平均管徑約3 mm，判斷動脈密度容易受容積效應(yīng)影響，從而普遍得出HAS靈敏度不夠的結(jié)論。最近Mair等［7］對第三次國際中風(fēng)試驗(yàn) （The Third International Stroke Trial，IST-3） 的病例進(jìn)行分析，并對1990—2013年的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)綜述，發(fā)現(xiàn)薄層CT（≤3 mm）可以顯著提高HAS診斷ALVO的靈敏度。既往研究中，HAS是主要是通過主觀視覺評估確定的，而對血管密度進(jìn)行定量測量的研究相對較少。因此，筆者回顧性分析了一組因ALVO行動脈取栓的病例的術(shù)前NCCT影像，以探討在2.5 mm及以下層厚NCCT影像上通過HAS和腦動脈CT值定量測量診斷ALVO的價值。

方 法

1. 研究對象

本研究經(jīng)過復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院青浦分院倫理委員會批準(zhǔn)（編號：青醫(yī)2020-42）。連續(xù)搜集2018年5月—2020年2月因急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）至本院卒中中心診療病例。AIS診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］：①急性起病；②局灶神經(jīng)功能缺損，表現(xiàn)為一側(cè)面部麻木、肢體無力、語言障礙等，或?yàn)槿嫔窠?jīng)功能缺損；③排除非血管性病因；④NCCT排除腦出血。

從中篩選ALVO并行血管內(nèi)取栓病例作為研究組。入選標(biāo)準(zhǔn)：①有NCCT掃描序列，且層厚層距≤2.5 mm；②CT血管成像（CTA）和/或數(shù)字減影血管造影（DSA）證實(shí)為大動脈閉塞，行急診血管內(nèi)取栓術(shù)，包括抽吸取栓和/或支架取栓；③臨床病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①NCCT只有5 mm厚層圖像或圖像缺失；②動態(tài)偽影導(dǎo)致圖像質(zhì)量太差而不能評估；③臨床病例資料不完整。

從其余AIS病例中按1∶1比例選擇與研究組性別相同、年齡相近且臨床隨訪無ALVO證據(jù)的病例作為對照組。入選標(biāo)準(zhǔn)：①有NCCT掃描序列，且層厚層距≤2.5 mm；②CTA以及后續(xù)復(fù)查CT、MRI證實(shí)不存在ALVO，僅有小灶性梗死；③臨床病例資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)同研究組。

2.CT檢查方法

腦CT平掃檢查在64排GE Lightspeed VCT或16排上海聯(lián)影uCT510上進(jìn)行，常規(guī)頭足仰臥位，掃描方式為軸掃或螺旋掃描，層厚層距5 mm，自動重建層厚層距2.5 mm或1 mm標(biāo)準(zhǔn)算法圖像。腦動脈CTA在GE Lighspeed VCT上進(jìn)行，使用雙筒高壓注射器以4 mL/s的流率經(jīng)肘靜脈團(tuán)注非離子型對比劑（碘海醇注射液350 mgI/mL）60 mL，并以同等速率追加50 mL生理鹽水沖洗。應(yīng)用Smart Prep掃描方案，選擇主動脈弓作為感興趣區(qū)（ROI），在注藥后延遲8 s開始掃描，觸發(fā)閾值為50 HU，具體掃描參數(shù)為120 kV、400 mA，0.938∶1螺距，準(zhǔn)直0.625 mm×8 mm，轉(zhuǎn)速0.5 s/r。標(biāo)準(zhǔn)算法重建層厚層距5 mm、0.625 mm兩個序列。0.625 mm薄層圖像上傳至GE AW4.5工作站進(jìn)行后處理，獲得最大密度投影（MIP）和容積再現(xiàn)（VR）圖像。

3. 影像分析

提前將所有入選病例和對照病例腦CT影像從影像存儲與傳輸系統(tǒng)（PACS）服務(wù)器下載到本地GE Centricity RA600影像診斷工作站，刪除其中的CTA數(shù)據(jù)，僅保留平掃CT圖像，并用工作站的質(zhì)量控制工具進(jìn)行匿名化處理。使用診斷工作站的多平面重建（MPR）功能將影像校正成左右對稱以利于觀察，由一位高年資放射診斷主治醫(yī)師和一位住院醫(yī)師以共同討論的方式確定視野范圍內(nèi)的頸內(nèi)動脈顱內(nèi)段、大腦中動脈M1和M2段、大腦前動脈A1和A2段，大腦后動脈P1段、基底動脈、視野內(nèi)椎動脈是否存在HAS。CT值測量由住院醫(yī)師完成，HAS陽性病例測量HAS段CT值和對側(cè)HAS相應(yīng)位置CT值，如HAS發(fā)生在基底動脈，則測量任意一側(cè)大腦中動脈M1段CT值作為對側(cè)。HAS陽性病例測量方法為先通過MPR顯示目標(biāo)血管長軸切面并放大2~3倍，勾畫ROI時避開顯著的鈣化斑塊，ROI為局部血管徑約2/3大小的橢圓形或長方形，每段目標(biāo)血管測量3次，取平均值以減少測量誤差。HAS陰性病例則避開顯著鈣化斑塊任意測量兩側(cè)大腦中動脈M1段對稱位置，ROI大小同陽性病例。2名醫(yī)師都知道所有病例都是疑似AIS病例，但對患者的CT灌注成像（CTP）、CTA、DSA、手術(shù)記錄等臨床資料不知情。

4. 病例隨訪

由一位專業(yè)方向?yàn)樯窠?jīng)影像診斷的主任醫(yī)師對入選病例的CTA、MRI等影像資料進(jìn)行解讀，另一位主要負(fù)責(zé)血管內(nèi)取栓的高年資神經(jīng)介入醫(yī)師對入選病例手術(shù)和治療過程進(jìn)行隨訪，2名醫(yī)師共同確定是否有ALVO以及病變位置和范圍，作為判斷HAS診斷ALVO準(zhǔn)確性的金標(biāo)準(zhǔn)。

5. 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。對定量資料運(yùn)用Kolmogorov-Smirnov進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的資料用表示，計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位間距［M（Q1，Q3）］表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用百分率（%）表示，行組間χ2檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.病例資料及隨訪結(jié)果

2018年5月—2020年2月，共有344個確診AIS病例住院治療，其中241例進(jìn)行了CTA檢查，CTA和/或DSA確診ALVO共69例，其中51例行急診動脈取栓術(shù)，有4例因平掃CT未重建薄層圖像而排除，剩余47例納入研究組，其中男性34例，年齡范圍35~84歲，平均年齡64歲。47個病例中前循環(huán)閉塞39例（83.0%），21例為左側(cè)，18例為右側(cè)，8例為基底動脈閉塞。

從CTA和后續(xù)MRI檢查證實(shí)沒有大動脈閉塞的AIS病例中與研究組一對一選取性別相同年齡相近的47例為對照組納入研究。對照組年齡平均年齡為64歲，研究組與對照組年齡均數(shù)和分布差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.787）。

2.HAS診斷ALVO的準(zhǔn)確性

研究組47個ALVO病例中，有38（80.9%）例HAS陽性，以DSA為金標(biāo)準(zhǔn)，HAS準(zhǔn)確定位了所有血栓的位置，其中31例發(fā)生在頸動脈和/或大腦中動脈（圖1-圖2），7例發(fā)生在基底動脈（圖3），其中P17表現(xiàn)為左側(cè)大腦中動脈M1-2段大量串珠樣鈣化。對9個HAS陰性病例與CTA和DSA對照分析發(fā)現(xiàn)，4例血栓位于頸內(nèi)動脈，4例位于大腦中動脈M1段，1例為基底動脈，即使對照CTA也觀察不到HAS。對照組47個病例出現(xiàn)了4例HAS，其中3例位于大腦中動脈M1段，1例位于M2段，但CTA相應(yīng)位置無閉塞征象，后續(xù)隨訪CT/MRI也無大面積梗死。綜上得出HAS診斷ALVO的靈敏度為80.85%，特異度為91.49%，準(zhǔn)確度86.17%。

3.HAS段血管CT值定量測量結(jié)果

研究組和對照組共94例，除P17表現(xiàn)為左側(cè)大腦中動脈M1和M2腔內(nèi)多發(fā)串珠樣鈣化難以準(zhǔn)確測量外，42例HAS陽性病例和51例HAS陰性病例測量均順利完成。HAS陽性病例測量HAS段CT值和對側(cè)相應(yīng)位置CT值，HAS陰性病例則避開顯著鈣化斑塊任意測量兩側(cè)大腦中動脈M1段對稱位置。結(jié)果顯示病例組HAS段密度范圍33~69 HU，平均值55 HU，對側(cè)同等血管密度值范圍29~51 HU，平均值40 HU；對照組平均值約43 HU（表1）。

表1 研究人群的CT測量值對比

以HAS段CT值、HAS段與對側(cè)CT值比值和HAS段與對側(cè)CT值差值為指標(biāo)診斷ALVO的ROC曲線下面積分別為0.852、0.862和0.862（圖4）。HAS段CT值以53.15 HU為界值診斷ALVO的靈敏度為69.6%，特異度為91.5%，約登指數(shù)為0.611；HAS段與對側(cè)CT值差值以7.55 HU為界值診斷ALVO的靈敏度為80.4%，特異度為91.5%，約登指數(shù)為0.719；HAS段與對側(cè)CT值的比值以1.12為界值診斷ALVO的靈敏度為80.4%，特異度為89.4%，約登指數(shù)為0.698（表2）。

表2 不同標(biāo)準(zhǔn)診斷高密度征的靈敏度、特異度和準(zhǔn)確度

討 論

1.HAS病理機(jī)制和判斷標(biāo)準(zhǔn)

NCCT檢查耗時短、操作簡單且對設(shè)備性能要求較低，可快速排除出血性卒中，目前仍是急性缺血性腦卒中的首選影像檢查。自1983年Gács等［6］首次報(bào)道HAS提示腦動脈閉塞以來，HAS即作為急性腦缺血的早期NCCT征象之一而廣為人知，其主要發(fā)生在頸內(nèi)動脈和大腦中動脈，椎基底動脈也可發(fā)生，發(fā)生在更細(xì)的腦動脈分支如大腦中動脈M2段也被稱為“點(diǎn)征”（dot sign），本義也是指血管局部密度增高。HAS提示動脈內(nèi)血栓形成的病理機(jī)制可能是因?yàn)榧毙匝▋?nèi)部凝結(jié)了紅細(xì)胞，紅細(xì)胞內(nèi)的含鐵血紅蛋白使血栓密度較流動的血液高，從而表現(xiàn)為HAS［9］，因此血栓的密度一定程度上也可以反映血栓成分。理論上只要血栓和血液的密度差達(dá)到了CT的密度分辨力，HAS在大血管閉塞時就可以立即看到，比其他腦實(shí)質(zhì)的早期改變（如豆?fàn)詈四：鳎┮绲枚?，并且可能是缺血性腦卒中早期唯一可見的CT征象，本研究病例組HAS準(zhǔn)確定位了所有血栓。盡管本組兩名醫(yī)生主觀識別HAS也表現(xiàn)出較大的診斷效能，但是主觀識別受經(jīng)驗(yàn)水平以及窗寬、窗位、容積效應(yīng)等諸多客觀因素影響，且2名醫(yī)生可能參與過部分病例的日常診斷，所以難免存在觀察者偏倚，因此其結(jié)論可能不具有代表性。正常腦血管密度受血紅蛋白和血脂等多種因素影響變異較大，而栓塞段血管的密度則跟血栓類型和成分有很大關(guān)系，兩者之間存在較大重疊，因此以本組病例顯示通過CT值判斷是否存在血栓的靈敏度只有69.6%，且CT值受設(shè)備、掃描參數(shù)及各種偽影的影響比較大，因此也難以推廣。所以，我們嘗試對HAS定量測量其CT值并與對側(cè)比較，計(jì)算兩者差值及比值作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果顯示，HAS段CT值與對側(cè)血管CT值的差＞7.55 HU或比值＞1.12均表現(xiàn)出較高的靈敏度、特異度和準(zhǔn)確度。

2.如何提高HAS的靈敏度

既往研究根據(jù)不同掃描層厚和判斷標(biāo)準(zhǔn)所得出的HAS診斷ALVO的靈敏度為37%至100%不等，但特異度基本都在90%以上，這可能是因?yàn)槠綊逤T所能觀察到腦動脈管徑在2~5 mm，而采用5 mm及以上層厚圖像觀察容易產(chǎn)生容積效應(yīng)，Mair等［7］的系統(tǒng)綜述表明薄層圖像能顯著提高HAS診斷的靈敏度，Riedel等［10］也認(rèn)為使用層厚＜1 mm的圖像評估是否存在HAS具有更高的靈敏度。因此我院急診頭顱CT的檢查常規(guī)重建2.5 mm及以下層厚圖像，這可能也是本研究中的HAS在NCCT上診斷ALVO表現(xiàn)出較高靈敏度（80.85%）的原因之一。由于HAS反映的是血管內(nèi)血栓和流動血液的相對密度差異，因此通過MPR模式將圖像校正為左右對稱以觀察大腦中動脈和大腦后動脈，而大腦前動脈和基底動脈則在矢狀位重建出血管長軸更有利于觀察。Rosskopf等［11］發(fā)現(xiàn)薄層最大密度投影（thin-slab maximum intensity projection）能提高HAS的檢出的靈敏度，遺憾的是本研究所采用的RA600診斷工作站沒有該功能。實(shí)際臨床診斷工作中，充分了解患者的臨床癥狀和體征也有助于提高HAS查找的針對性，從而減少假陽性。

3.HAS的定量評估

發(fā)生在大腦中動脈（middle cerebral artery，MCA）的HAS也被稱為大腦中動脈高密度征（hyperdense middle cerebral artery sign，HMCAS）。Haridy等［12］對106例存在HMCAS的卒中患者M(jìn)CA定量測量發(fā)現(xiàn)患側(cè)平均值為59 HU，患側(cè)/健側(cè)比值的中值為1.44（1.09~2.00），在無HMCAS的對照組中，患側(cè)平均值為42.9 HU，患側(cè)/健側(cè)比值中值為1.02（0.84~1.47）。Chrzan等［13］對100例缺血性腦卒中患者的研究發(fā)現(xiàn)，在卒中組MCA高密度段密度的中位值59 HU，而對側(cè)為41 HU，而非卒中組中MCA的CT值為40~43 HU，與本實(shí)驗(yàn)中的結(jié)果較接近（分別為55 HU、40 HU、43 HU），高密度段MCA的密度/對側(cè)密度比值≥1.16可提供100%靈敏度和97%特異性，而≥1.22提供94%靈敏度和100%特異性。我們的研究顯示閾值為1.12時靈敏度80.4%和特異度89.4%，實(shí)驗(yàn)中病例相對較少，可能導(dǎo)致靈敏度較低，同時我們的實(shí)驗(yàn)中不僅包括大腦中動脈，還包括頸內(nèi)動脈和基底動脈，后者因其周圍解剖結(jié)構(gòu)的復(fù)雜，后顱窩偽影較重可能會影響基底動脈密度測量值［14］，從而影響診斷的靈敏度。與本研究類似，Simons等［15］在一項(xiàng)對血栓的組織病理學(xué)研究中，不僅包括MCA還包括頸內(nèi)動脈和基底動脈，其測得高密度動脈的平均CT值43.1 HU，其重點(diǎn)闡述了HAS與血栓病理的關(guān)系，對血管密度測量方法未做詳細(xì)介紹。Ernst等［16-17］將基底動脈和大腦中動脈單獨(dú)研究，并首次分析了CT值與紅細(xì)胞比容（HU/Hct）比值在NCCT上檢測AVLO的價值，發(fā)現(xiàn)MCA的CT值＞42.5 HU和HU/Hct＞1.12可實(shí)現(xiàn)大腦中動脈閉塞檢測的最高準(zhǔn)確度，基底動脈（basilar artery，BA）CT值＞46.5 HU，HU/Hct比值＞1.32時可實(shí)現(xiàn)基底動脈閉塞檢測的最高準(zhǔn)確度。我們的研究也發(fā)現(xiàn)以HAS段較對側(cè)CT值差值＞7.55 HU和比值＞1.12診斷ALVO可達(dá)到較高的靈敏度（80.4%vs 80.4%）和特異度（91.5%vs 89.4%），而單獨(dú)使用HAS段CT值作為界值的靈敏度只有69.6%可能是因?yàn)椴罨虮饶芘懦龗呙柩▋?nèi)紅細(xì)胞比例等因素的影響。Connell等［14］對針對基底動脈的研究也認(rèn)為通過對CT值的測量可排除因窗寬、窗位等因素造成的假象，從而提高低年資醫(yī)生診斷的準(zhǔn)確性，由于本研究中基底動脈閉塞的病例數(shù)較少而未做單獨(dú)分析。然而，包括本研究在內(nèi)的現(xiàn)有研究均為回顧性研究且樣本量較少，因此這一參考標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用于臨床實(shí)踐仍需要進(jìn)行前瞻性、大樣本量的多中心研究的驗(yàn)證。

4.HAS的其他臨床應(yīng)用價值

除了對AVLO的診斷價值，也有研究關(guān)注HAS與血栓成分的關(guān)系和對預(yù)后的預(yù)測價值。Froehler等［18］發(fā)現(xiàn)高密度的富含紅細(xì)胞的血栓對Merci機(jī)械取栓術(shù)的反應(yīng)更好，存在HAS的AVLO血栓取出后成功再灌注率高。Siddiqui等［19］的雙中心研究表明，血栓CT值差＜6 HU和比值＜1.1是機(jī)械取栓失敗的獨(dú)立預(yù)測因素，Mokin等［20］發(fā)現(xiàn)較高的絕對CT值和比值平均值是使用支架取栓成功再灌注的強(qiáng)有力預(yù)測因素。因此對AVLO病例進(jìn)行HAS的識別及定量測量可用于篩選其中機(jī)械取栓有望獲得良好預(yù)后的患者。

5.本研究的缺點(diǎn)與不足

本研究存在以下缺點(diǎn)與不足：首先是本研究的病例數(shù)較少，一方面由于我院卒中中心建設(shè)起步較晚，溶栓、取栓總病例數(shù)仍較少，另一方面我們嚴(yán)格選擇有DSA和取栓病例作為研究組，是因?yàn)榭紤]到DSA仍是診斷AVLO的金標(biāo)準(zhǔn)，而CTA可能會將重度狹窄的病例高估為閉塞；其次，本研究中NCCT的掃描參數(shù)并不統(tǒng)一，是因?yàn)樯婕傲?臺掃描設(shè)備和螺旋掃、軸掃兩種掃描方式，因此產(chǎn)生了多種層厚的圖像，但層厚均在2.5 mm以內(nèi)，≤大腦大動脈的管徑平均值，理論上可以避免容積效應(yīng)對HAS觀察的影響；再次，本研究為一項(xiàng)回顧性研究，且兩名影像分析醫(yī)師均參與日常卒中中心影像診斷工作，所以難免存在觀察者偏倚。因此，對于疑似HAS，我們推薦采用測量并計(jì)算患側(cè)與對側(cè)密度差值或比值的方法來減少假陽性，同時MPR重建出血管長軸連續(xù)觀察，兩側(cè)對稱部位相互比較有利于提高敏感性；最后，本研究沒能進(jìn)一步探討HAS與血栓成分以及預(yù)后的關(guān)系，未來應(yīng)該進(jìn)一步開展此類研究，以探討通過單純的薄層NCCT尋找HAS以定位血栓，結(jié)合神經(jīng)系統(tǒng)體征和NIHSS評分直接進(jìn)行機(jī)械取栓，從而縮短入院到動脈穿刺（door-to-puncture）時間，提高再灌注率，進(jìn)而改善患者預(yù)后的可行性。

綜上所述，基于2.5 mm及以下薄層NCCT影像查找HAS是診斷ALVO的可靠征象，可用于定位血栓，也可能反應(yīng)血栓負(fù)荷和提示預(yù)后。對HAS段和對側(cè)血管進(jìn)行CT值定量測量有利于減少假陽性，HAS段與對側(cè)血管的差值＞7.55 HU，或比值＞1.12為診斷可提供較高的靈敏度、特異度和準(zhǔn)確度。這種方法簡便易行，對設(shè)備要求不高，適合在基層不具備一站式多模態(tài)CT的中心推廣。HAS與血栓成分和性質(zhì)以及預(yù)后的相關(guān)性值得進(jìn)一步深入研究。