曹海杰 李 響 張洪蕊 劉陵鑫 孫亞魯

濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，山東 濟(jì)寧 272000

通信作者：李響

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repeated transcranial magnetic stimulation，rTMS）是經(jīng)FDA 認(rèn)證的一種安全有效的治療措施，可有效緩解難治抑郁癥患者的癥狀［1］。影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)［2］，左側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）是rTMS 抗抑郁最佳的刺激區(qū)域，它位于Brodman 分區(qū)的BA9 和46 區(qū)；即rTMS治療腦卒中患者抑郁障礙的有效率可能取決于DLPFC 定位的確切位置［3］。首次針對抑郁癥的患者進(jìn)行rTMS 刺激時(shí)采用了“5 cm 方法”將治療部位定位在DLPFC。首先，通過誘發(fā)一側(cè)大腦對側(cè)手部肌肉的反應(yīng)來確定運(yùn)動(dòng)區(qū)域，定位該運(yùn)動(dòng)區(qū)域在頭皮的位置，然后線圈向左側(cè)移動(dòng)5 cm，即常規(guī)5 cm 的定位方法。這種線圈放置方法易于執(zhí)行，但未考慮大腦運(yùn)動(dòng)區(qū)域和DLPFC 之間距離的個(gè)別變化，也未考慮到頭部大小的差異，所以在實(shí)際應(yīng)用中會(huì)出現(xiàn)偏差。限于臨床應(yīng)用與成本限制，無法使用神經(jīng)導(dǎo)航的方法精確定位DLPFC 的位置，即采用了磁共振成像進(jìn)行個(gè)體化定位，比較磁共振引導(dǎo)下定位的經(jīng)顱磁治療卒中后抑郁的效果是否優(yōu)于常規(guī)定位下的刺激。

1 資料與方法

1.1 一般資料納入2020-07—2021-10 入住濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院60 例確診為卒中后抑郁障礙的患者。本研究是一個(gè)雙盲試驗(yàn)，參與者根據(jù)其最初的一般資料進(jìn)行分組，將60 例患者采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分配給3組：A組（假刺激組）、B組（常規(guī)定位刺激組）、C 組（磁共振引導(dǎo)下定位刺激組），每組20例。3組患者在年齡、性別、性質(zhì)、病變部位均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。見表1。

表1 3組一般情況比較Table 1 Comparison of general conditions in the three groups

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：卒中診斷需經(jīng)頭顱CT或MRI 檢查證實(shí)其符合腦卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，抑郁診斷符合《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》且漢密爾頓抑郁量表-17 項(xiàng)（HAMD-17）評分≥8 分，年齡18～75歲，病程1～6個(gè)月；能配合治療及量表評估者；簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重認(rèn)知障礙及言語障礙者，體內(nèi)有金屬植入者，嚴(yán)重心、腦血管疾病患者，卒中前診斷為抑郁。

1.3 方法

1.3.1 干預(yù)方法：3 組患者均給予常規(guī)康復(fù)訓(xùn)練，同時(shí)根據(jù)患者現(xiàn)階段存在的功能障礙采取相應(yīng)的康復(fù)手段，包括常規(guī)偏癱肢體綜合訓(xùn)練以及關(guān)節(jié)松動(dòng)訓(xùn)練；訓(xùn)練頻率為6d/周，30 min/（次·d），共治療4周。

3 組患者均在常規(guī)訓(xùn)練基礎(chǔ)上給予經(jīng)顱磁治療。本研究采用英國Magstim 公司生產(chǎn)的Rapid2 型經(jīng)顱磁刺激儀。確定運(yùn)動(dòng)閾（motor threshold，MT）：刺激靶點(diǎn)的區(qū)域?yàn)槔謧?cè)拇短展肌的皮質(zhì)代表區(qū)（M1區(qū)），將圓形線圈與顱骨相切，連續(xù)刺激10次，其中連續(xù)5 次能夠引起拇指外展肌的運(yùn)動(dòng)作為患者的MT 值；參數(shù)設(shè)置：刺激頻率為10 Hz，刺激強(qiáng)度為80%運(yùn)動(dòng)閾值（MT），刺激時(shí)間為5 s，休息時(shí)間為20 s，共800個(gè)脈沖。20 min/d，治療5d，持續(xù)4周。

線圈放置位置A組：線圈垂直于顱骨放置；B組：線圈位置位于副矢狀面內(nèi)“手部運(yùn)動(dòng)熱點(diǎn)”前5 cm處；C 組：線圈放置在MRI 引導(dǎo)下dlPFC的區(qū)域，它在MRI圖像上的位置為額葉中回前1/3和中1/3之間以及額葉上溝和額葉下溝之間，即Brodmann 區(qū)域F2 和BA46之間；描記區(qū)域由放射科醫(yī)生和康復(fù)醫(yī)師共同確定。

頭皮定位方法：本研究使用的坐標(biāo)系是由MRIcron 構(gòu)建的的3D 大腦邊界框，將3D 邊界框調(diào)整到與真實(shí)腦空間圖相同大小。首先由醫(yī)生確定dlPFC的位置并標(biāo)記該點(diǎn)的坐標(biāo)為E（Ea，Eb，0）（圖1）；另外在頭皮標(biāo)記耳后點(diǎn)記為F（Fa，F(xiàn)b，0）（圖2）。然后由頭皮表面F點(diǎn)出發(fā)，豎直向上移動(dòng)ΔX=Eb—Fb至點(diǎn)F1；再由點(diǎn)F1水平向左移動(dòng)ΔY=Ea—Fa至點(diǎn)E1，則投射到頭皮的E1 點(diǎn)即為點(diǎn)E在皮膚表面的位置見圖3。

圖1 確定rTMS刺激部位，并標(biāo)記該點(diǎn)的坐標(biāo)，記為點(diǎn)E（131，220，0），XYZ坐標(biāo)系Figure 1 Determine the rTMS stimulation site，and mark the coordinates of the point，denoted as point E（131，220，0），XYZ coordinate system

圖2 在皮膚表面標(biāo)記一個(gè)點(diǎn)并記下坐標(biāo)，記為點(diǎn)F（61，246，0），XYZ坐標(biāo)系Figure 2 Mark a point on the skin surface and record the coordinates，marked as point F（61，246，0），XYZ coordinate system

圖3 確定TMS 刺激點(diǎn)E 在皮膚表面的對應(yīng)位置E1，XYZ 坐標(biāo)系Figure 3 Determine the corresponding position E1 of the TMS stimulation point E on the skin surface，XYZ coordinate system

1.3.2 評定方法：每組患者治療前及接受治療4周后進(jìn)行量表評估，分別采用蒙特利爾認(rèn)知評估量表（MoCA）以及改良指數(shù)（MBI）評定患者的認(rèn)知功能以及日常生活能力，評分越高，其功能越好；采用蒙哥馬利抑郁評定量表（MADRS）以及漢密爾頓抑郁自評量表（HAMD）比較3 組治療前后抑郁程度，得分越高，抑郁程度越嚴(yán)重。MARDS分為極度，重度，中度，輕度和緩解期4個(gè)等級；HAMD評分21～35可確診為抑郁癥，＞35分為嚴(yán)重抑郁癥。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間資料比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組比較采用單因素方差分析，計(jì)數(shù)資料采用卡方χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3 組患者治療前后各觀察指標(biāo)比較治療前，3組患者M(jìn)oCA及MBI 評分無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），治療后，3組患者M(jìn)oCA 及MBI 評分均較前有顯著提高（P＜0.05），治療后組間比較顯示B組評分改善優(yōu)于A組（P＜0.05），C組相對于B組有明顯改善（P＜0.01），見表2。

表2 3組治療前后MBI及MoCA評分比較 （±s）Table 2 Comparison of MBI and MoCA scores before and after treatment in 3 groups （±s）

表2 3組治療前后MBI及MoCA評分比較 （±s）Table 2 Comparison of MBI and MoCA scores before and after treatment in 3 groups （±s）

注：與治療前比較，aP＜0.01；與對照組比較，bP＜0.05，cP＜0.01

組別A組B組C組n 20 20 20 MBI評分/分治療前47.40±3.61 48.40±3.36 48.45±3.03治療后51.20±2.95a 53.15.±2.89ab 58.50±3.30abc MoCA評分/分治療前16.10±2.51 16.90±2.78 16.20±2.29治療后19.15±3.23a 21.25±2.89ab 25.40±3.32abc

2.2 3 組患者治療前后MADRS 及HAMD 評分比較治療前，3 組患者HAMD 及MADRS 評分無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；治療4 周后，3 組患者HAMD 及MADRS 評分均有顯著性降低（P＜0.05），治療后組間比較顯示B組評分改善優(yōu)于A組（P＜0.05），且C組相對于B組有明顯改善（P＜0.01），見表3。

表3 3組患者治療前后MADRS及HAMD評分比較 （±s）Table 3 Comparison of MADRS and HAMD scores before and after treatment in 3 groups （±s）

表3 3組患者治療前后MADRS及HAMD評分比較 （±s）Table 3 Comparison of MADRS and HAMD scores before and after treatment in 3 groups （±s）

注：與治療前比較，aP＜0.01；與對照組比較，bP＜0.05，cP＜0.01

組別A組B組C組n 20 20 20 MADRS評分/分治療前21.95±1.88 21.85±1.69 22.85±1.81治療后20.00±1.95a 18.65±1.89ab 15.75±3.14abc HAMD評分/分治療前25.35±2.35 25.10±2.47 24.90±2.22治療后22.10±2.08a 20.55±2.53ab 17.45±3.90abc

3 討論

卒中后患者常并發(fā)多種生理及心理障礙，抑郁是卒中患者較為常見的并發(fā)癥；此外1/3卒中后抑郁患者伴有難治性抑郁癥（TRD），其抑郁癥狀將長期存在［4］。近年來，rTMS 在治療PSD 和難治性抑郁癥等方面起到很大的作用，且療效顯著［5-6］；本研究中，經(jīng)顱磁刺激組相對于假刺激組其抑郁程度的改善有顯著性提高，經(jīng)顱磁能夠有效改善卒中后抑郁。研究認(rèn)為［7］經(jīng)顱磁可通過線圈產(chǎn)生的感應(yīng)磁場穿過頭皮顱骨，進(jìn)而在大腦皮質(zhì)產(chǎn)生動(dòng)作電位導(dǎo)致基礎(chǔ)神經(jīng)元的去極化，參與抑郁癥狀中涉及的神經(jīng)回路的調(diào)制。

經(jīng)顱磁治療卒中后抑郁患者的效果與多種因素相關(guān)。影響因素包括rTMS 序列、刺激強(qiáng)度、頻率以及刺激的位置；如高頻可以增加皮層興奮性［8］，低頻可以抑制皮層興奮性［9］。實(shí)際應(yīng)用發(fā)現(xiàn)TMS療效在于刺激靶點(diǎn)的選擇。20世紀(jì)90年代以來，人們通過對腦卒中和腫瘤患者的影像學(xué)觀察發(fā)現(xiàn)，左前額葉病變增加了抑郁的風(fēng)險(xiǎn)，即抑郁患者大多數(shù)都伴有左前額葉的病變［10］。原發(fā)性抑郁癥的功能性神經(jīng)影像學(xué)研究報(bào)告發(fā)現(xiàn)，抗抑郁藥物可以有效的改善DLPFC區(qū)域低代謝的情況［11］。與既往研究一致［12-13］，大腦前額區(qū)域參與復(fù)雜的情緒、認(rèn)知及行為過程；因此本研究把左側(cè)前額葉區(qū)域作為經(jīng)顱磁治療腦卒中患者的靶向位置。

1995 年首次提出5 cm 的方法作為標(biāo)準(zhǔn)方法，以方便定位DLPFC的刺激目標(biāo)。它處于運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)熱點(diǎn)前5 cm 處，這種“5 cm 方法”隨后被用于更大的臨床試驗(yàn)，并獲得FDA批準(zhǔn)。然而，這種定位方法被證實(shí)并不準(zhǔn)確，它沒有考慮個(gè)體頭骨形狀和解剖學(xué)的差異。研究發(fā)現(xiàn)54%的抑郁癥患者使用5 cm的方法定位時(shí)，磁共振成像檢測到線圈位置與真實(shí)目標(biāo)之間的平均偏差為20.4 mm［14］。HERWIG 等［15］發(fā)現(xiàn)只有31.8%的受試者使用5 cm 的方法正確定位。赫布斯曼等［16］報(bào)告，在傳統(tǒng)定位DLPFC 的前方和側(cè)方施加刺激比常規(guī)5 cm 的位置更加有效，臨床研究發(fā)現(xiàn)在傳統(tǒng)定位側(cè)方或者前方0.5～1 cm 的位置相對更有效［17］。DLPFC的位置位于額葉中回前1/3和中1/3之間以及額葉上溝和額葉下溝之間，大致相當(dāng)于Brodmann分區(qū)的BA9和BA46［18］，研究發(fā)現(xiàn)常規(guī)5 cm的位置大多位于BA6 或BA8 上方，即刺激位點(diǎn)相對于BA9處于更靠后和更靠上的位置。為了更加有效改善卒中后抑郁患者的功能，需要更為精準(zhǔn)的方法來定位DLPFC區(qū)域。

本研究發(fā)現(xiàn)，治療后3組患者各項(xiàng)評分均較治療前有顯著改善，可推斷3組患者在康復(fù)干預(yù)之后大腦局部功能得到恢復(fù)，其抑郁程度較治療前明顯降低，患者參與康復(fù)的意愿得到提高，即MBI 評分較前改善。組間比較顯示，B、C 2組患者改善優(yōu)于A組，C組相對B 組抑郁評分顯著降低；表明基于磁共振成像定位的左前額葉皮質(zhì)區(qū)域更加準(zhǔn)確，不同患者之間相對均一，個(gè)體差異得到有效控制，定位越準(zhǔn)確其抑郁改善越明顯，與之前的觀點(diǎn)一致［19］。研究［20-26］發(fā)現(xiàn)，與傳統(tǒng)的定位技術(shù)（5 cm）相比，以左前額葉皮質(zhì)區(qū)域（BA46）為靶點(diǎn)的神經(jīng)導(dǎo)航引導(dǎo)的10 Hz rTMS可以有效減少自殺意念并緩解抑郁癥狀，與本研究結(jié)果相一致。目前國際上最先進(jìn)的是導(dǎo)航經(jīng)顱磁定位，即配有神經(jīng)導(dǎo)航系統(tǒng)的TMS 結(jié)合MRI 進(jìn)行結(jié)構(gòu)像定位，可以對相應(yīng)腦部區(qū)域進(jìn)行準(zhǔn)確定位［27-33］。由于導(dǎo)航成本高，臨床實(shí)用較少。本研究采用經(jīng)磁共振引導(dǎo)下的定位方法，確定患者大腦DLPFC 結(jié)構(gòu)的區(qū)域，以耳根為參照點(diǎn)，通過MRIcron 確定三維空間位置，明確其在大腦皮質(zhì)的位置，便可進(jìn)行準(zhǔn)確定位，效果同樣顯著。

本研究顯示磁共振引導(dǎo)下定位的經(jīng)顱磁刺激相對于常規(guī)定位，其抑郁改善更為顯著，該定位方法值得在臨床上應(yīng)用、推廣。然而本研究限于臨床實(shí)用性未能采用導(dǎo)航定位的方式，相對位置并不十分準(zhǔn)確。今后的研究中可以結(jié)合導(dǎo)航經(jīng)顱磁，探討經(jīng)顱磁治療卒中后抑郁更準(zhǔn)確的定位。