袁 軍， 董芹芹， 胡懷強， 郭洪偉， 曹秉振， 陳碧紅， 路愛軍

隨著現(xiàn)代醫(yī)學的不斷發(fā)展，在攻克惡性腫瘤技術(shù)方面，我們進入了普遍應(yīng)用免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitor,ICIs)的時代，ICIs可明顯延緩不同種類實體腫瘤患者病情進展，增加生存時間[1]。但近年來研究發(fā)現(xiàn)，由于ICIs能增強免疫細胞活性以殺傷腫瘤細胞，同時也會損害機體的免疫耐受能力，從而引起大量的免疫相關(guān)不良事件(immune-related adverse events，irAEs)。ICIs種類繁多，目前大致分為3類，包括靶向于PD-1、 PD-L1(配體)以及細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)蛋白(CTLA-4)?？ㄈ鹄閱慰箤貾D-1抑制劑代表藥物之一，在2019年才經(jīng)我國國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)批準[2]，因而關(guān)于此藥的irAEs病例報道較少，缺乏臨床應(yīng)用經(jīng)驗。故本文報道1例胃賁門腺癌患者在聯(lián)合應(yīng)用卡瑞利珠單抗+奧沙利鉑+替吉奧+阿帕替尼4 w后逐漸出現(xiàn)肌無力、多組顱神經(jīng)損害、心肌損害等臨床癥狀。經(jīng)激素及免疫球蛋白等治療后好轉(zhuǎn)出院。本文旨在幫助臨床醫(yī)師早期識別irAEs、制定針對性治療策略，有效改善患者預(yù)后。

1 臨床資料

患者，男性，83歲。因“眼瞼下垂、言語不清6 d，加重6 h”就診。2021年9月22日因反酸就診外院查癌胚抗原：9.02 μg/ml；糖類抗原CA199：3323 U/ml。胃鏡檢查示賁門-胃底占位，病理示賁門胃底腺癌，免疫組化示Her-2(2+)，10月2日和10月16日分別給予靜滴卡瑞利珠單抗200 mg及奧沙利鉑、替吉奧、阿帕替尼化療藥物2個周期。2021年10月26日無明顯誘因出現(xiàn)右眼瞼下垂，視物模糊，隨即數(shù)天內(nèi)出現(xiàn)左側(cè)眼瞼下垂，視物模糊加重，伴言語不清、聲音嘶啞、吞咽嗆咳。無發(fā)熱，無偏側(cè)肢體無力。就診于外院測眼壓正常，完善頭部CT及頭頸部CTA示顱內(nèi)動脈硬化及左側(cè)大腦后動脈狹窄。查肌鈣蛋白I 0.94(0～0.04 ng/ml)；肌酸激酶(CK)：1672 U/L(26～140 U/L)；肌酸激酶同工酶26.5 ng/ml(0～5 ng/ml)。心電圖提示廣泛ST-T改變，予以甲潑尼龍激素沖擊治療(500 mg/d)癥狀無改善，2021年11月4日就診我科。既往史：高血壓病史14 y，口服尼群地平片。糖尿病病史14 y，口服二甲雙胍、格列美脲等。血糖血壓控制可，無其他自身免疫性疾病史。個人史：吸煙及飲酒30余年，每日約10支；飲酒300 ml。自訴對“阿莫西林”過敏。家族史：父親因高血壓去世，母親因冠心病去世；2弟1妹體健；家族中無類似病史。入院查體：體溫36.5 ℃，脈搏100 次/min，呼吸20次/min，血壓：135/80 mmHg。氧飽和度94%。心肺腹查體：輕度喘憋貌，強迫半臥位。神經(jīng)系統(tǒng)查體：神志清，精神差，雙側(cè)瞳孔對光反射靈敏、瞳孔直徑約3 mm，雙側(cè)眼瞼下垂，右側(cè)為著，雙側(cè)眼球各項運動均受限；聲音嘶啞、構(gòu)音不清，雙側(cè)咽反射減弱、懸雍垂右偏，舌肌力弱。雙下肢肌力Ⅳ級，四肢腱反射減退(+)，肌張力正常。吞咽功能評定：陽性。ADL評分60分。入院輔助檢查：腫瘤標記物：糖類抗原199(CA199)334.80 U/ml。降鈣素原(PCT)0.55 ng/ml；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移(ALT)110 U/L；天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)151 U/L；白蛋白(ALB)34.2 g/L；高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)0.95 mmol/L；葡萄糖(GLU)6.61 mmol/L；乳酸脫氫酶(LDH)647 U/L；心肌酶:肌酸激酶(CK)2567 U/L；肌酸激酶(CK-MB)33.50 μg/L；糖化血紅蛋白(HbA1c)6.60%；C反應(yīng)蛋白(CRP)9.72 mg/L；余血常規(guī)、電解質(zhì)、凝血功能等指標大致正常。頭部MRI：腦內(nèi)多發(fā)腔隙性腦梗死、缺血、軟化灶。心臟超聲:主動脈硬化；左室順應(yīng)性減低；左室收縮功能正常。腰椎穿刺：腦脊液壓力正常、腦脊液常規(guī)正常；腦脊液生化：葡萄糖4.56 mmol/L；氯117.0 mmol/L；腦脊液IgA9.29 mg/L。抗體檢測：副腫瘤綜合征自身抗體14項陰性，神經(jīng)節(jié)苷脂抗體譜24項陰性。骨骼肌抗體IgG、抗心肌抗體IgG(+)，抗AChR抗體IgG陽性。肌電圖：雙側(cè)正中神經(jīng)F波出現(xiàn)率低，雙側(cè)脛神經(jīng)及腓總神經(jīng)傳導速度下降(34.8～38.5 m/s)，提示周圍神經(jīng)病變。新斯的明試驗、冰袋均陰性。心電圖：廣泛ST-T段改變。入院后予以對癥治療。心肌酶、BNP及肝功能較前好轉(zhuǎn)，神經(jīng)系統(tǒng)查體無明顯變化。11月11日(入院第二周)予以0.9%氯化鈉注射液 250 ml+甲潑尼龍琥珀酸鈉500 mg 靜滴 1/d及免疫球蛋白27.5 g靜滴 1/d 共5 d。此后序貫減少激素用量，期間心肌損傷標記物、腦鈉肽(BNP)、肝功能等指標明顯下降(見圖1)。至入院第5周改為口服醋酸潑尼松片20 mg 口服 1/d。第6周時患者好轉(zhuǎn)出院。住院期間完善肌肉活檢(腓腸肌)：灶性變性壞死伴橫紋肌溶解樣改變，CD8免疫組化陽性(見圖2)。出院時神經(jīng)系統(tǒng)查體：雙眼瞼下垂較前明顯緩解，略有聲音嘶啞，右眼球可內(nèi)收，余各項活動仍不能，左眼球外展略受限，上視、下視、內(nèi)收受限；四肢肌力Ⅴ-級，四肢腱反射減弱(+)。

圖1 入院后肌鈣蛋白Ⅰ及丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶動態(tài)變化

圖2 肌肉活檢A～F：A：蘇木精-伊紅(HE)染色：灶性變性壞死伴橫紋肌溶解樣改變；B：油紅O(ORO)：未見異常；C：Ⅰ-四氮唑藍還原酶NADH-DR：兩型肌纖維染色區(qū)分正常；D：過碘酸希夫(PAS)：未見異常；E：CD4：未見異常；F：免疫組化CD8陽性

2 討 論

卡瑞利珠單抗由我國自主研發(fā)，在2019年5月29日經(jīng)NMPA批準上市，目前經(jīng)廣泛的臨床試驗研究，可用于治療包括肝癌、晚期非小細胞肺癌、縱隔原發(fā)彌漫大B細胞淋巴瘤、胃食管癌等[3]。但與此同時，發(fā)現(xiàn)卡瑞利珠單抗也可引起諸多免疫相關(guān)不良事件，如免疫相關(guān)性間質(zhì)性肺炎、結(jié)腸炎、白癜風、自身免疫性肝炎、以及內(nèi)分泌功能障礙。ICIs治療后出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)不良事件(neuroiogic adverse events，NAEs)發(fā)生率為1%～5%。包括重癥肌無力(myasthenia gravis，MG)、吉蘭-巴雷綜合征(Guillain-Barre syndrome，GBS)、肌炎和非感染性腦炎等[4]。在停止免疫治療數(shù)月后，還可出現(xiàn)延遲免疫相關(guān)事件，包括急性腦病、神經(jīng)結(jié)節(jié)病和GBS[5]。其臨床癥狀相互交叉，往往會被忽視或掩蓋。NAEs分為中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)不良事件。較為嚴重的NAEs會急劇減少患者生存時間，這在國內(nèi)外時有報道。在美國食品和藥品監(jiān)督管理局以及NMPA發(fā)布的ICIs藥物中，已經(jīng)證實納武利尤單抗、帕博利珠單抗、伊匹木單抗3種藥物可導致NAEs[6]。目前，卡瑞利珠單抗irAEs有關(guān)報道主要以皮膚及其附件，呼吸系統(tǒng)、骨骼肌、心臟、泌尿系統(tǒng)損害為主。尚無NAEs報道。因ICIs導致的irAEs大多出現(xiàn)在接受ICIs治療的早期，主要與ICIs激發(fā)的腫瘤免疫應(yīng)答及免疫調(diào)節(jié)失衡相關(guān)。某些腫瘤在神經(jīng)、肌肉組織中存在相同的抗原決定簇，當ICIs改善腫瘤的免疫攻擊的同時，會介導對神經(jīng)肌肉系統(tǒng)產(chǎn)生繼發(fā)免疫損傷，也可能導致原本隱匿的神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征的加重[7]。

ICIs相關(guān)性心肌炎發(fā)生率較低，約1.14%。但致死率較高，以PD-1單藥相關(guān)的心肌炎病死率為36%；當合并抗CTLA-4治療時，心肌損害癥狀會出現(xiàn)更早，其發(fā)生率及死亡率也顯著提高[8]。ICIs相關(guān)性心肌損害發(fā)生機制目前尚未完全明確，但通常與免疫耐受的下調(diào)、共同抗原交叉反應(yīng)、自身抗原所介導的免疫反應(yīng)以及調(diào)節(jié)性T細胞穩(wěn)態(tài)喪失相關(guān)[9]。PD-1相關(guān)心肌炎患者心肌解剖可見大量炎性細胞浸潤，且來自心臟、骨骼肌和腫瘤的T細胞受體測序顯示，這些組織中都有相似的T細胞克隆，因此抗心肌抗體可能出現(xiàn)陽性[10]。臨床上可表現(xiàn)心臟特有癥狀，如胸痛、喘憋等心衰表現(xiàn)及不同類型的心率失常，甚至出現(xiàn)心源性休克或心臟驟停[11]。也可存在一些非特征性表現(xiàn)，如乏力、肌肉疼痛、發(fā)熱等。實驗室檢查中心臟標志物升高是較為顯著的指標，以肌鈣蛋白升高為著，腦鈉肽(BNP)或 N端前腦鈉肽(NT-proBNP)、肌酸激酶等在ICIs相關(guān)心肌炎中也會明顯升高。ICIs相關(guān)性心肌炎中約40%～89%的患者將呈現(xiàn)心電圖異常變化，主要為短期內(nèi)廣泛的ST段抬高。此外，50%的患者超聲心動圖會出現(xiàn)LVEF下降(LVEF<50%)，極易誘發(fā)左心室收縮功能障礙[12]。臨床遇到上述癥狀時，排除急性冠狀動脈綜合征并結(jié)合相關(guān)病史，應(yīng)高度懷疑ICIs相關(guān)心肌炎[13]。本文患者存在：(1)暴發(fā)性心肌炎，藥物性心肌炎；(2)橫紋肌溶解綜合征；(3)胃惡性腫瘤；(4)心力衰竭表現(xiàn)。根據(jù)諾氏藥物不良反應(yīng)評估量表，該例卡瑞利珠單抗導致心肌炎的評分為6分，為很可能有關(guān)(probable)，同時具有客觀證據(jù)及定量檢測結(jié)果支持。關(guān)于ICIs相關(guān)性心肌的治療，依據(jù)美國國家癌癥研究所(National Cancer Institute，NCI)制定的常見不良事件評價標準(common terminology criteria for adverse events，CTCAE)對irAEs由輕到重分為1～5級[14]，達到3級患者應(yīng)及時停用ICI并使用糖皮質(zhì)激素，效果不佳時可試用免疫抑制劑。

ICIs常常出現(xiàn)心肌、骨骼肌損害合并，約25%的患者可出現(xiàn)ICIs相關(guān)性心肌炎，而普通 MG 合并心肌炎的患者僅為0.9%。本文患者其血清中抗骨骼肌抗體IgG抗心肌抗體IgG及抗AChR抗體IgG均陽性，但并未診斷為MG。因其約30%的ICI 相關(guān) MG 可合并肌炎，出現(xiàn)肌無力、橫紋肌溶解等表現(xiàn)，稱為免疫相關(guān)性肌炎(immune related myositis，IRM)，目前文獻已報道除卡瑞利珠單抗外多數(shù)單抗藥物可導致IRM[15]，近年來經(jīng)ICIs治療后出現(xiàn)重癥肌無力-肌病重疊綜合征病例也逐漸被報道[16]。患者肌活檢可見壞死肌纖維，呈現(xiàn)多灶性壞死纖維簇、肌巨噬細胞細胞聚集與肌纖維再生等表現(xiàn)。國內(nèi)曾有應(yīng)用PD-1抑制劑后出現(xiàn)周圍神病變報道，但主要以脫髓鞘損害為主。本文患者在應(yīng)用卡瑞利珠單抗時曾合并其他幾種化療藥物，但肌電圖特點較為不符。如鉑類藥物導致周圍神經(jīng)病變在肌電圖上出現(xiàn)改變時，一般均在用藥數(shù)月以上[17]。當PD-1 抑制劑治療后體內(nèi)免疫穩(wěn)態(tài)平衡被打破，可導致周圍神經(jīng)及神經(jīng)肌肉-接頭的數(shù)種抗原產(chǎn)生自身抗體[18]。2014年GBS和MFS的新分類和診斷標準提出一種GBS分類方法，描述變異型-不完全性的Miller-Fisher(MFS)綜合征。MFS中約2/3以上患者血清中出現(xiàn)抗GQ1b抗體陽性，當機體免疫系統(tǒng)發(fā)生錯誤識別，可誘導交叉反應(yīng)性自身免疫產(chǎn)生GQ1b抗體，直接與動眼神經(jīng)、滑車神經(jīng)、展神經(jīng)的結(jié)旁區(qū)、神經(jīng)肌肉接頭的神經(jīng)節(jié)苷脂受體特異性結(jié)合，造成軸突及髓鞘脫失病理改變[19]。曾有文獻報道抗GQ1b抗體陰性的MFS患者，其原因可能是未尋找到出現(xiàn)癥狀后合適的檢測抗體時間[20]。部分患者可出現(xiàn)抗GM1、GD1a IgG抗體陽性。臨床表現(xiàn)上更加復雜多樣，包括不伴有共濟失調(diào)的急性眼外肌麻痹以及眼內(nèi)肌、面神經(jīng)麻痹、味覺異常等顱神經(jīng)受損。也包括頭痛、頭暈、肢體麻木無力等非特異性癥狀[21]?？刹怀霈F(xiàn)腦脊液蛋白細胞分離現(xiàn)象。本文患者亦不能排除ICIs相關(guān)MFS診斷。ICIs相關(guān)心肌損害或神經(jīng)系統(tǒng)損害均可使用激素治療，此患者停用ICI后經(jīng)大劑量激素治療以及靜脈注射免疫球蛋白，臨床癥狀明顯改善，包括顱神經(jīng)損害的恢復及心肌損傷相關(guān)指標均呈現(xiàn)下降趨勢。但患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀恢復仍較為緩慢，部分患者也可試用血漿置換療法。對于此類患者的臨床治療方案及愈后觀察，仍需進一步積累更多相關(guān)經(jīng)驗。

本文報道1例胃腺癌患者在應(yīng)用PD-1 抑制劑卡瑞利珠單抗后出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)、肌肉、心臟損害等。其中以周圍神經(jīng)及支配眼外肌神經(jīng)、心肌、骨骼肌損害較為突出，同時合并多種抗體陽性。本文所報道內(nèi)容可作為PD-1 抑制劑治療出現(xiàn)NAEs增加相關(guān)臨床診療支持，警惕其神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，總結(jié)歸納治療方案，以提高診斷率和治療效果。但在更深層次的免疫機制方面，仍需更多基礎(chǔ)研究工作者進一步研究闡明。