賀 征， 楊帥凱， 牛延良

免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICIs)目前已被批準用于黑色素瘤、非小細胞肺癌、泌尿系統(tǒng)腫瘤、消化系統(tǒng)腫瘤及經(jīng)典霍奇金淋巴瘤。ICIs作為晚期非小細胞肺癌的一種新的治療選擇，通過增強自身的抗腫瘤免疫反應，可有效抑制癌癥進展，延長生存期。由于ICIs缺乏選擇性而導致普遍免疫激活，可引起影響任何器官的免疫相關(guān)不良事件(immune-related adverse events，irAEs)。神經(jīng)系統(tǒng)irAEs相對少見，腦炎被認為是一種罕見的、潛在致命的不良事件。本文報道了1例卡瑞利珠單抗致自身免疫性腦炎的病例，并結(jié)合國內(nèi)外報道的相關(guān)病例進行分析，總結(jié)免疫檢查點抑制劑相關(guān)自身免疫性腦炎的臨床特點，提高對此類不良反應的認識。

1 臨床資料

患者，男，65歲，急性起病，以“發(fā)現(xiàn)精神行為異常4 h余”為代主訴于2021年4月7日入住我院神經(jīng)內(nèi)科。4 h余前患者被家屬發(fā)現(xiàn)精神行為異常，表現(xiàn)為情緒淡漠，不理會他人，言語錯亂，隨地小便，不認識人，無行走不穩(wěn)，無意識喪失、肢體抽搐，無雙眼凝視，無攻擊行為，上述癥狀持續(xù)存在。既往史：6 y前因左肺腺癌行“左肺上葉切除術(shù)”，3 y前發(fā)現(xiàn)右側(cè)顳枕葉轉(zhuǎn)移瘤，行伽馬刀治療，并予以培美曲塞聯(lián)合順鉑方案化療3周期。后右側(cè)顳枕葉轉(zhuǎn)移瘤多次復發(fā)，行放化療后好轉(zhuǎn)，無明顯不良反應。4 m余前(2020年12月24日)再次發(fā)現(xiàn)右側(cè)顳葉轉(zhuǎn)移灶，行伽馬刀治療，2021年1月6日開始給予“卡瑞利珠單抗 每3周1次”治療，末次治療時間為2021年4月3日，共應用5療程。患者既往無自身免疫疾病史。體格檢查：Bp：150/90 mmHg，神志清，精神差，言語流利，記憶力、定向力、計算力、理解力均下降。眼球居中，向各方向運動充分，無眼震，雙側(cè)瞳孔直接及間接對光反射靈敏。四肢肌張力正常，雙上肢肌力4+級，雙下肢肌力4級，右側(cè)巴氏征陽性，四肢腱反射對稱。腦膜刺激征陰性。雙肺呼吸音清，未聞及明顯啰音，心率76次/分，律齊。MMSE評分：11分。輔助檢查：血鈉132.7 mmol/L，口服補鈉后血鈉恢復正常；超敏促甲狀腺激素 10.08 mIU/L；感染五項、血同型半胱氨酸、血糖均未見明顯異常。心電圖提示：(1)竇性心動過緩；(2)ST-T改變。24 h動態(tài)腦電圖提示：輕度異常腦電圖。頭部磁共振平掃及增強掃描提示：右側(cè)顳葉可見片狀長T1、長T2信號灶；輕微腦萎縮；腦室周圍脫髓鞘改變(見圖1)。腰椎穿刺：腦脊液無色透亮，壓力210 mmH2O，腦脊液白細胞4×106/L，腦脊液葡萄糖2.34 mmol/L，腦脊液總蛋白573.4 mg/L。腦脊液結(jié)核菌涂片：未發(fā)現(xiàn)抗酸桿菌。腦脊液病毒全項：陰性。腦脊液墨汁染色：未見新型隱球菌。寡克隆區(qū)帶示：Ser和CSF可見相同的OB條帶。副腫瘤標志物(抗Amphiphysin、抗CV2、抗Hu、抗PNMA2、抗Ri、抗Yo抗體)檢查均為陰性。血清及腦脊液自身免疫性腦炎抗體(抗NMDAR、AMPAR1、AMPAR2、LGI1、CASPR2、GABABR、DPPX、IgLON5、GABAARα1、GABAARβ3、GlyRα1、mGluR5、D2R、GAD65、Neurexin-3α抗體)：陰性。 入院后第二天患者精神行為異常減輕，可正常言語交流，但反應遲鈍，長時間存在生動視幻覺，后間斷發(fā)作精神行為異常，表現(xiàn)為不認識人、胡言亂語、無目的性活動、煩躁不安，結(jié)合患者癥狀、既往病史、輔助檢查，診斷為ICIs相關(guān)自身免疫性腦炎。入院后第10天給予“甲強龍 1 g”靜脈滴注，5 d后改為“強的松 70 mg(1 mg/Kg)”，每2周減5 mg，同時口服“奧氮平”減輕視幻覺。經(jīng)上述治療，患者未再出現(xiàn)行為異常，認知障礙減輕，幻覺明顯減少，但整日嗜睡、困倦無力，逐漸減?！皧W氮平”，換為“利培酮”后嗜睡癥狀有所減輕。

圖1 頭部磁共振示右側(cè)顳葉片狀長T1(A)、長T2(B)信號灶(箭頭所示)，相應區(qū)域增強掃描未見強化(C)

2 討 論

此例肺腺癌患者經(jīng)卡瑞利珠單抗治療后發(fā)生腦炎，符合國際工作組提出的可能的自身免疫性腦炎診斷標準[1]，排除了其他病因(肺癌腦轉(zhuǎn)移、癲癇、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、代謝紊亂、副腫瘤綜合征)，接受過至少1次ICIs靜脈輸注(5周期)。腦炎的發(fā)生和ICIs使用之間的短時間間隔，強烈暗示了兩者之間的直接關(guān)系。因此，ICIs是導致腦炎發(fā)生最可能的原因。

ICIs作為晚期非小細胞肺癌的一種新的治療選擇，通過增強自身的抗腫瘤免疫反應，可有效抑制癌癥進展，延長生存期。免疫檢查點是參與維持免疫穩(wěn)態(tài)的分子[2]，其功能是防止自身免疫和保持自我耐受。腫瘤細胞可通過分泌可溶性抑制因子、在其表面表達免疫抑制分子和招募其他受抑制的免疫細胞等多種機制逃脫免疫系統(tǒng)[3]。ICIs通過阻斷免疫系統(tǒng)中的抑制性信號通路(PD-1通路、CTLA-4通路)，重新激活并促進機體對腫瘤的免疫應答,起到殺傷腫瘤細胞的作用[4]?？ㄈ鹄閱慰瓜抵亟M人源化抗程序性細胞死亡1(PD-1)受體單克隆抗體，用于治療晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌，其通過抑制PD-1與配體PD-L1和PD-L2在腫瘤微環(huán)境中的結(jié)合，阻斷PD-1通路介導的免疫抑制反應，發(fā)揮抗腫瘤作用。

然而，由于ICIs缺乏選擇性而導致普遍免疫激活，這可能導致夸大的不可控的免疫反應，可引起影響任何器官的irAEs，最常見的是皮膚、結(jié)腸、內(nèi)分泌器官、肺和肝臟損害[5]。神經(jīng)系統(tǒng)irAEs相對少見，據(jù)估計發(fā)生率約為4.2%[5]，其有多種臨床表現(xiàn)，包括中樞和周圍性神經(jīng)功能障礙。其中，腦炎被認為是一種罕見的、潛在致命的不良事件。根據(jù)nivolumab、pembrolizumab和atezolizumab的處方信息統(tǒng)計，ICIs相關(guān)腦炎的發(fā)病率分別為0.2%(1994例)、1%(2799例)和1%(2616例)[6]。有研究報道，腦炎發(fā)病的中位時間為ICIs第5次治療時[7]。本例患者首次出現(xiàn)癥狀為卡瑞利珠單抗第5次治療后(12 w)，與文獻報道時間一致，提示對于嚴重irAEs需要持續(xù)警惕。

ICIs相關(guān)腦炎的臨床癥狀無特異性，可能表現(xiàn)為頭痛、發(fā)熱、虛弱、疲倦、意識模糊、定向力和注意力障礙、記憶障礙、嗜睡、幻覺、癲癇發(fā)作以及頸部僵硬等，應用ICIs后出現(xiàn)上述癥狀應警惕ICIs相關(guān)腦炎[8]。僅憑臨床癥狀不能將ICIs相關(guān)腦炎與其他疾病區(qū)分開來，需進行全面檢查以排除腦病的其他潛在病因。腦脊液分析可顯示細胞數(shù)及蛋白定量升高，1個關(guān)于ICIs相關(guān)腦炎的多中心隊列分析(9例患者)結(jié)果顯示[7]，腦脊液中位白細胞計數(shù)為22/mm3(1～210/mm3)，8例患者有淋巴細胞數(shù)增多，所有患者均有蛋白升高。腦脊液細菌學和病毒學分析均為陰性。5例患者頭部MRI正常，4例Flair序列有局限性高信號，與腦實質(zhì)炎癥一致。該病例報告患者頭部磁共振提示右側(cè)顳葉可見片狀長T1、長T2信號灶，無強化，考慮為伽馬刀治療原右顳葉轉(zhuǎn)移灶所致放射性損傷，非腦實質(zhì)炎癥信號。

關(guān)于ICIs相關(guān)腦炎的治療，文獻報道大劑量甲潑尼龍(1 g/d×5 d)或免疫球蛋白(0.4 g/kg/d×5 d)對大部分患者有效[9]。如果懷疑有ICIs相關(guān)腦炎發(fā)生，盡早開始使用大劑量類固醇激素，可停止和逆轉(zhuǎn)神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。此病例報告患者大劑量應用激素后認知障礙、精神行為異常逐漸減輕。考慮到單克隆抗體的半衰期很長，激素必須在至少前1個月內(nèi)非常緩慢地減量。如果出現(xiàn)嚴重的神經(jīng)毒性效應(3級或4級，指腦炎伴精神行為異常)，ICIs應永久停用[10]。如果激素療效不佳，須考慮進一步使用免疫球蛋白或血漿置換[11]，必要時可應用免疫抑制劑利妥昔單抗。盡早發(fā)現(xiàn)并治療對預后至關(guān)重要，因為早期治療會增加完全康復的機率。因此，在ICIs使用過程中需嚴密觀察神經(jīng)系統(tǒng)irAEs，持續(xù)保持警惕，一旦發(fā)現(xiàn)，及時完善相關(guān)檢查以排除其他疾病，確證后盡早開始治療。未來的指南應考慮將ICIs相關(guān)自身免疫性腦炎作為一種特殊的臨床綜合征。