宋 良， 付勝奇， 張淑玲， 范文斐， 周曉影， 任雅芳

腦橋“十字面包(hot cross bun，HCB)”征是指在 T2成像上發(fā)現(xiàn)腦橋十字形高信號。多在多系統(tǒng)萎縮(mutiple system atrophy,MSA)和脊髓小腦共濟失調(diào)(spinocerebellar ataxia，SCA)中出現(xiàn)，通常被認為是由腦橋小腦纖維的神經(jīng)膠質(zhì)增生引起[1]。最新研究表明，HCB征并不是MSA、SCA的特異性標志，也可以出現(xiàn)在其他疾病中。目前國內(nèi)還沒有研究來系統(tǒng)評價不同疾病伴發(fā)HCB征的發(fā)病機制、臨床異質(zhì)性、影像學特征及疾病進展過程。本研究報道了1例伴有HCB征的MSA患者，并對已發(fā)表的伴有HCB征相關(guān)文獻進行系統(tǒng)回顧分析，以揭示不同疾病之間伴發(fā)HCB征的可能關(guān)聯(lián)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集我院神經(jīng)內(nèi)科患者資料進行初步分析。通過檢索PubMed、Web of Science、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫4個數(shù)據(jù)庫。檢索時間從開始至2022年3月。中文檢索詞為：“腦橋十字征”“腦梗死”“多系統(tǒng)萎縮”等。英文檢索詞為：”hot cross bun” “pontocerebellar” “cruciate” “cruciform” “MSA” 和“multiple system atrophy”等。本研究的檢索范圍僅限定關(guān)于人類的英文及中文文章共納入14例病例，其中1例為本院病例。

納入標準：(1)與HCB征相關(guān)的個案報道；(2)T2WI提示HCB征，且其影像學表現(xiàn)與臨床癥狀相關(guān)；(3)病因診斷明確；(4)由神經(jīng)內(nèi)科兩位副主任醫(yī)師共同確認。排除標準：(1)同一篇文章重復發(fā)表或者同一組數(shù)據(jù)重復使用；(2)綜述、計劃書及橫斷面研究等；(3)相同病因診斷的個案分析可排除；(4)文獻提供數(shù)據(jù)不完整。

1.2 研究方法 對14例患者的一般資料、發(fā)病時間、臨床體征、實驗室檢查、影像學檢查、臨床診斷、治療及臨床轉(zhuǎn)歸等情況進行回顧性分析。

1.3 病例資料 患者男，45歲，農(nóng)民，因“進行性頭暈、行走不穩(wěn)2 y，言語不清1 y，飲水嗆咳4 m余”入院。2 y前(2020年2月)無明顯誘因出現(xiàn)頭暈、行走不穩(wěn)，伴有雙下肢發(fā)熱感，就診于當?shù)匦蓄i胸椎CT、肌電圖未見異常，給予藥物治療癥狀無好轉(zhuǎn)，并逐漸加重。1 y前(2021年2月)逐漸出現(xiàn)言語不清，上述癥狀進行性加重，未治療。4 m前(2021年10月)出現(xiàn)飲水嗆咳，遂于2022年2月14日入住我院神經(jīng)內(nèi)科。既往體健。查體：臥立位血壓：臥位：127/97 mmHg，立位：1 min 83/62 mmHg，立位：3 min 84/62 mmHg，立位：5 min 87/63 mmHg。意識清楚，構(gòu)音障礙，共濟失調(diào)步態(tài)，四肢肌力Ⅴ級，四肢肌張力增高，雙下肢為著，雙下肢腱反射()，雙側(cè)掌頦反射陽性，雙側(cè)巴氏征陽性。雙側(cè)指鼻、跟膝脛試驗欠穩(wěn)準。Romberg征陽性，后拉試驗陽性。輔助檢查：血糖：6.11 mmol/L，余血生化、腫瘤標志物均正常。膀胱殘余尿量477 ml。頭部MRI：腦橋、小腦中腳、小腦顯著萎縮，T2WI見腦橋HCB征(見圖1)。該患者隱匿起病，進行性加重，出現(xiàn)體位性低血壓、尿儲留等自主神經(jīng)癥狀、小腦性共濟失調(diào)及帕金森癥狀，故定位于自主神經(jīng)系統(tǒng)、小腦、錐體束、椎體外系，結(jié)合頭部MRI可見小腦、腦橋萎縮、腦橋HCB征，故定性考慮MSA-C。治療上給予輔酶Q10、B族維生素、米多君等治療后，患者自覺癥狀較前改善出院隨訪中。

2 結(jié) 果

2.1 HCB 的疾病譜 我們共收集了14名患者(文獻中13名患者和本院患者)的數(shù)據(jù)進行描述性分析，并對納入的病例進行系統(tǒng)回顧。一般特征(見表1)，潛在的疾病譜各不相同，包括營養(yǎng)代謝性[腦腱黃瘤病(CTX)[2]]、炎性脫髓鞘性[多發(fā)性硬化(MS)[3]]、神經(jīng)系統(tǒng)變性病[皮質(zhì)基底節(jié)變性(CBD)[4]、MSA]、繼發(fā)于疑似血管炎的帕金森綜合征[5]、腫瘤(乳腺癌軟腦膜轉(zhuǎn)移[6])、副腫瘤[睪丸腫瘤壞死引起副腫瘤綜合征(PNS)[7]]、感染性疾病[腦炎[8]、副腫瘤菱形腦炎[9]、HIV相關(guān)進行性多灶性白質(zhì)腦病(PML)[10]、變異型克雅病(CJD)[11]]、遺傳相關(guān)性疾病[脊髓型小腦共濟失調(diào)2型(SCA2)[12]]、腦卒中(腦梗死[13])和中毒(苯妥英鈉引起的中毒性腦病[14])等。

2.2 臨床特點 14例患者的起病形式：3例急性起病，4例亞急性起病、快速進展，6例慢性起病、進行性加重，有1例未提及起病形式。臨床體征以小腦共濟失調(diào)(8例，57.1%)最多見，其次是構(gòu)音障礙(7例，50%)、四肢無力(4例，28.5%)、錐體束征(4例，28.5%)，部分患者有步態(tài)不穩(wěn)(3例，21.4%)、運動遲緩(3例，21.4%)、四肢肌張力增高(3例，21.4%)、排尿功能障礙 (2例，14.3%)、眼球震顫 (3例，21.4%)、肢體震顫 (2例，14.3%)、肢體共濟失調(diào)(2例，14.3%)、認知障礙(2例，14.3%)。小腦共濟失調(diào)是與腦橋核和腦橋小腦束損傷相關(guān)的最常見癥狀，通常見于神經(jīng)退行性疾病、遺傳性疾病和感染性疾病等。

2.3 影像學表現(xiàn) 14例患者在 T2WI中所有病例均發(fā)現(xiàn)HCB征(見圖1)。其中，有10例(71.4%)伴隨嚴重的腦橋、小腦萎縮，3例(21.4%)T2WI出現(xiàn)雙側(cè)小腦中腳(橋臂)高信號，1例(7.1%)出現(xiàn)單側(cè)小腦中腳高信號。代謝性疾病和變性病可見到廣泛的腦白質(zhì)病變。

圖1 1A：T2示雙側(cè)齒狀核高信號，1B：T2示腦橋十字征；2A：FLAIR示雙側(cè)側(cè)腦室旁多發(fā)脫髓鞘，2B：T2示腦橋十字征；3A：T2示額葉皮質(zhì)萎縮、額葉白質(zhì)高信號，3B：T2示小腦萎縮、腦橋十字征；4A、B：T2示小腦萎縮，腦橋十字征；5A：T2示9個月前腦橋腫脹，5B：T2示9個月后腦橋、小腦萎縮、腦橋十字征；6A：矢狀位T1示腦橋小腦萎縮，6B：T2示腦橋十字征；7A：增強MRI-T1示小腦溝彌漫性線性增強，7B：T2示腦橋十字征，腦橋、小腦無萎縮；8A、B：T2示腦橋十字征；9A、B：T2示腦橋十字征，雙側(cè)小腦中腳高信號；10A、B：T2及FLAIR示左側(cè)小腦中腳不對稱高信號，延伸到左小腦半球；11A：DWI示對稱丘腦萎縮和廣泛皮質(zhì)高信號，11B：FLAIR示腦橋十字征，小腦中腳萎縮高信號、顳葉高信號；12A：矢狀位T1示嚴重腦橋小腦萎縮，12B：FLAIR示腦橋十字征；13A：DWI雙側(cè)橋臂、右側(cè)小腦急性梗死，13B：1 y后隨訪T2示腦橋、小腦萎縮，腦橋十字征；14A：FLAIR示雙側(cè)基底節(jié)區(qū)對稱性帶狀高信號，14B：T2示腦橋十字征

2.4 治療與轉(zhuǎn)歸 1例臨床診斷腦炎的患者給予免疫球蛋白、甲強龍、單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂及康復治療后，已完全治愈出院，1 y后隨訪HCB征消失。有4例患者給予對癥治療后，臨床癥狀均有明顯改善。1例CBD隨訪3 y后死亡。1例乳腺癌軟腦膜轉(zhuǎn)移患者自動出院。有6例患者文獻中未提及預后(見表1)。

表1 一般特征表

3 討 論

HCB征最早是在1990年由Savoiardo等[15]于橄欖腦橋小腦萎縮的病例中首次發(fā)現(xiàn)并報道，1998年由Schrag等將這種腦橋高信號影命名為“十字征”。Schrag等指出HCB征形成機制主要是：腦橋核及其發(fā)出的通過小腦中腳到達小腦纖維(橋橫纖維)選擇性變性，而小腦上腳纖維、錐體束、內(nèi)側(cè)丘系和腦橋背蓋部卻未受損，腦橋神經(jīng)元、橋橫纖維、小腦中腳因變性而嚴重減少，同時神經(jīng)膠質(zhì)增生使其水量增加，從而導致HCB征。HCB征多與腦橋、小腦萎縮有關(guān)，最常見于MSA，但其并不是特異性標志。目前有多項報道指出HCB征也可出現(xiàn)在其他疾病中，根據(jù)病因分型，總結(jié)如下。

CTX是一種先天性脂酸代謝障礙引起的脂質(zhì)異常貯積病。它是由致病基因CYP27A1突變所致固醇-27羥化酶缺乏，使膽固醇合成膽汁酸受阻，導致膽固醇前體-膽甾烷醇沉積于腦、肝、肺和肌腱。跟腱常常出現(xiàn)跟腱黃瘤。由于膽甾烷醇具有神經(jīng)毒性作用，導致中樞-周圍神經(jīng)系統(tǒng)廣泛損害，中樞好發(fā)于小腦齒狀核。在例1[2]患者的MRI中，T2可見雙側(cè)小腦齒狀核非均勻高信號及小腦萎縮，腦橋出現(xiàn)典型HCB征，考慮與膽甾烷醇沉積于小腦損害橋橫纖維所致。

MS是一種免疫介導的中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性炎性脫髓鞘疾病。研究指出，MS各個階段均可出現(xiàn)腦萎縮，原因可能是炎癥誘導的軸索損傷導致傳導束出現(xiàn)沃勒變性，或是髓鞘再生失敗導致炎癥后神經(jīng)變性[16]。例2患者[3]出現(xiàn)HCB征，病因可能跟MS病程長，其炎癥導致小腦中腳纖維束發(fā)生軸索損傷出現(xiàn)沃勒變性，從而導致腦橋-小腦萎縮，引起橋橫纖維變性使其含水量增加，出現(xiàn)典型影像學改變。

CBD是皮質(zhì)、基底節(jié)區(qū)及腦干神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞中存在過度磷酸化tau蛋白沉積。例3患者[4]是第1例報道tau相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病與HCB征相關(guān)。結(jié)合病理活檢，該患者出現(xiàn)HCB征的原因主要是腦橋核和中縫核神經(jīng)元顯著丟失、星形膠質(zhì)細胞增生導致腦橋垂直線生成，橋橫纖維顯著退化，而皮質(zhì)脊髓束和內(nèi)側(cè)丘系較少受累，導致橫線形成，最終出現(xiàn)HCB征。

MSA典型影像學特點包括腦干、小腦萎縮、殼核“裂隙征”、腦橋HCB征和小腦中腳對稱高信號等[17]。MSA的主要病理改變是腦橋基底核和小腦神經(jīng)膠質(zhì)細胞內(nèi)出現(xiàn)嗜酸性包涵體，導致神經(jīng)細胞死亡、萎縮、消失、神經(jīng)細胞脫髓鞘及膠質(zhì)增生，導致橋橫纖維髓鞘受累而腦干被蓋部和錐體束纖維相對保留所致，神經(jīng)膠質(zhì)增生使其含水量增加，從而出現(xiàn)HCB征。Horimoto等[18]把十字征演變過程分為6期：0期正常；Ⅰ期開始出現(xiàn)垂直高信號影；Ⅱ期出現(xiàn)清晰垂直高信號影；Ⅲ期繼垂直線后開始出現(xiàn)水平高信號影；Ⅳ期為清晰的垂直線和水平線同時出現(xiàn)；Ⅴ期為水平線前方的腦橋腹側(cè)出現(xiàn)高信號，或腦橋基底部萎縮引起的腹側(cè)腦橋體積縮小，并發(fā)現(xiàn)水平線總是在垂直線后出現(xiàn)。本例患者臨床診斷為可能的MSA，MRI提示患者處于HCB征的Ⅲ期，臨床上需繼續(xù)對患者進行隨訪。病例5[5]出現(xiàn)與小腦和腦干功能障礙相關(guān)的嚴重帕金森綜合征，早期MRI示腦橋腫脹，可排除MSA。結(jié)合患者血清和腦脊液結(jié)果提示患者早期腦橋腫脹可能診斷是血管炎，該患者出現(xiàn)HCB征病因可能為繼發(fā)于血管炎性梗死的選擇性沃勒變性所致。

病例6[6]為睪丸腫瘤壞死引起的PNS，由于PNS新陳代謝率高，腫瘤的血液供應量過大引起免疫反應，導致患者腦脊液出現(xiàn)炎癥反應，累積腦橋及雙側(cè)小腦中腳。由于小腦中腳炎性改變導致腦橋小腦束出現(xiàn)沃勒變性，出現(xiàn)HCB征。病例7[7]診斷乳腺癌軟腦膜轉(zhuǎn)移。該患者MRI未見顯著小腦、腦橋萎縮，我們推測出現(xiàn)HCB征病因如下：(1)腦積水或腦脊液流動受阻導致顱內(nèi)壓升高；(2)腫瘤壓迫或侵犯腦、脊髓引起的神經(jīng)功能障礙；(3)破壞血-腦脊液屏障；(4)腫瘤壓迫腦部血管侵入腦表面和血管周圍間隙引起的腦缺血，可引起血管痙攣、腦病和供血減少；(5)由于神經(jīng)元對腦葡萄糖利用的競爭性抑制導致代謝紊亂。因此，我們推測PNS出現(xiàn)HCB征可能是由于腦缺血、神經(jīng)元營養(yǎng)缺乏、代謝異常和/或腫瘤直接侵襲導致。

HCB征在中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病中較少見。病例8[8]和9[9]指出HCB征可出現(xiàn)于腦炎、HIV患者中。病例9是第一個關(guān)于副腫瘤性菱形腦炎的報告。菱形腦炎病因譜包括感染性疾病、自身免疫性疾病和PNS中的免疫反應。本病例在血清及腦脊液中均檢測到amphiphysin 抗體，提示PNS診斷明確。其出現(xiàn)HCB機制可能是由于僅限于神經(jīng)元的腫瘤抗原或感染性抗原可誘導炎癥形成，造成腦橋中縫、腦橋小腦纖維的神經(jīng)元損傷導致自身免疫抗體生成[19]，引起腦部炎癥性疾病，最終導致機體對免疫抑制治療出現(xiàn)反應，從而形成HCB征。病例10[10]為HIV相關(guān)的PML，其MRI提示存在不對稱的壞死脫髓鞘過程，推測HCB征可能是由于HIV病毒感染導致腦橋小腦纖維損傷，隨后出現(xiàn)神經(jīng)膠質(zhì)增生，導致左側(cè)小腦白質(zhì)病變，出現(xiàn)與PML一致的橋橫纖維受損。病例12[12]為SCA2，其臨床核心癥狀為小腦共濟失調(diào)，可伴有椎體外系、椎體束征及周圍神經(jīng)病變等。病理表現(xiàn)為小腦、腦干和脊髓的變性、萎縮，早期可表現(xiàn)為橄欖橋腦小腦萎縮，導致腦干神經(jīng)元和橋橫纖維髓鞘受累而錐體束、內(nèi)側(cè)丘系、腦橋背蓋部未受損，同時合并腦橋神經(jīng)元膠質(zhì)增生，出現(xiàn)HCB征。病例13[13]是1例伴有HCB征的雙側(cè)腦橋梗死，由于雙側(cè)椎動脈急性閉塞導致雙側(cè)橋臂、右側(cè)小腦半球及腦橋旁正中出現(xiàn)急性腦梗死。橋臂是構(gòu)成連接腦橋基底部與小腦的大量聯(lián)系纖維束，通過橋橫纖維構(gòu)成腦橋小腦束。這些腦橋小腦束的沃勒變性容易導致小腦萎縮。該患者1 y后隨訪出現(xiàn)HCB征，考慮可能與腦橋梗死后橋橫纖維發(fā)生繼發(fā)于軸索損傷的沃勒變性有關(guān)。病例14[14]報道苯妥英鈉所致的中毒性腦病患者在小腦齒狀核出現(xiàn)對稱帶狀異常信號(T1低信號、T2、FLAIR高信號)，該患者的影像學示小腦顯著萎縮，但腦橋體積基本正常，這與 MSA-C完全不同，其出現(xiàn)HCB征的原因可能是苯妥英鈉可以選擇性地破壞橋腦小腦纖維束，導致腦橋出現(xiàn)HCB征。

綜上所述，本研究系統(tǒng)的回顧總結(jié)了引起HCB征的罕見病因，包括營養(yǎng)代謝性、炎性脫髓鞘性、神經(jīng)系統(tǒng)變性病、腫瘤或副腫瘤、感染性、遺傳、中毒和腦卒中等病因。根據(jù)臨床表型、神經(jīng)影像學特征和基礎(chǔ)疾病的不同，HCBs 的發(fā)生可能涉及不同的神經(jīng)發(fā)病機制。因此我們在臨床上遇到HCB征患者，不能輕易診斷神經(jīng)退行性疾病，需要同時考慮是否可能合并以上病因，進一步為臨床提供診療思路。