周帝伶，鄭惠娟，朱章志

(1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣州 510405)

1 臨床資料

患者，女，51歲，因“反復(fù)胸悶痛3 d，加重3 h”于2021年1月16日至廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院就診。入院前3 d患者反復(fù)胸悶、胸痛，疼痛可向咽部放射，每次持續(xù)約4 min自行緩解，未予重視及系統(tǒng)治療。3 h前再次出現(xiàn)心前區(qū)悶痛不適，疼痛程度較前明顯加重，遂就診。既往Graves病史10余年，規(guī)律服用甲巰咪唑治療2年后停藥，后未復(fù)查甲狀腺功能，偶有心悸不適，未予重視。否認(rèn)其他病史。月經(jīng)規(guī)律來(lái)潮，過(guò)敏史、個(gè)人史、婚育史、家族史無(wú)特殊。急診查心電圖提示：竇性心律，AVR導(dǎo)聯(lián)、V1導(dǎo)聯(lián)ST段抬高，AVR導(dǎo)聯(lián)ST段抬高幅度大于V1導(dǎo)聯(lián)，V2～V6導(dǎo)聯(lián)和Ⅰ、Ⅱ、AVL導(dǎo)聯(lián)ST段壓低。考慮急性心肌梗死(左主干病變)。

給予阿司匹林300 mg+氯吡格雷片300 mg抗血小板聚集，行急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)術(shù)。術(shù)中見(jiàn)：冠狀動(dòng)脈成左優(yōu)勢(shì)型。左主干開(kāi)口狹窄約95%，左前降支近段局限性狹窄約30%，遠(yuǎn)段血流通暢，TIMI 3級(jí)；左旋支血管未見(jiàn)狹窄，右冠狀動(dòng)脈開(kāi)口狹窄60%～70%，血流通暢(見(jiàn)圖1A)。行主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏術(shù)+藥物洗脫冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)，沿Runthrough導(dǎo)絲于左主干開(kāi)口處至左前降支近段成功植入吉威4 mm×24 mm支架，造影顯示左主干血流通暢，開(kāi)口狹窄閉塞消失，遠(yuǎn)端TIMI 3級(jí)(見(jiàn)圖1B、C)。

A：左主干開(kāi)口狹窄約95%；B、C：支架植入后左主干血流恢復(fù)。

術(shù)后收入心血管科繼續(xù)治療，完善相關(guān)檢查，血液分析(2021年1月17日)：白細(xì)胞總數(shù)7.66×109/L，中性粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)63.7%，血紅蛋白量97 g/L，血小板總數(shù)358×109/L；C-反應(yīng)蛋白11.2 mg/L；肌酸激酶89 U/L，肌酸激酶MB同工酶19 U/L；肌紅蛋白126.6 ng/mL，超敏肌鈣蛋白Ⅰ 0.918 ng/mL；總膽固醇2.45 mmol/L，甘油三酯0.79 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇1.04 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇1.20 mmol/L，肌酐45 μmol/L，腎小球?yàn)V過(guò)率89.20 mL/min；甲狀腺功能：超敏促甲狀腺素<0.005 mIU/L，游離三碘甲狀腺原氨酸16.31 pmol/L，游離甲狀腺素55.04 pmol/L，總?cè)饧谞钕僭彼?.80 pmol/L，甲狀腺素253.44 pmol/L。促甲狀腺激素受體抗體39.34 IU/L；甲狀腺球蛋白抗體236.84 IU/mL，甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體1 225.85 IU/mL。糖化血紅蛋白5.9%，凝血、抗dsDNA抗體、抗核抗體、抗心磷脂抗體、狼瘡抗凝劑效價(jià)未見(jiàn)明顯異常。甲狀腺彩超：甲狀腺?gòu)浡阅[大伴血供豐富，考慮甲狀腺功能亢進(jìn)(甲亢)聲像。甲狀腺不對(duì)稱性腫大伴多發(fā)實(shí)性、囊實(shí)性結(jié)節(jié)，考慮結(jié)節(jié)性甲狀腺腫。CDFI:雙側(cè)甲狀腺血管彌漫性增多，血流信號(hào)豐富。心臟彩超未見(jiàn)明顯異常。動(dòng)態(tài)復(fù)查心電圖(2021年1月17日、2021年1月18日)提示竇性心動(dòng)過(guò)速。診斷：(1)急性ST段抬高型心肌梗死(泵功能Ⅰ級(jí))；(2)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(三支血管病變，累及左主干、左前降支、右冠狀動(dòng)脈，左主干-PCI術(shù)后)；(3)Graves病。

給予阿司匹林100 mg(每日1次口服)聯(lián)合氯吡格雷75 mg(每日1次口服)、阿托伐他汀鈣片20 mg(每晚1次口服)、甲巰咪唑20 mg(每日1次口服)等治療，復(fù)查甲狀腺功能(2021年1月22日)：超敏促甲狀腺素0.005 mIU/L，游離三碘甲狀腺原氨酸8.67 pmol/L，游離甲狀腺素26.47 pmol/L。肌紅蛋白24.5 ng/mL。出院后隨診，規(guī)律行抗甲狀腺(甲巰咪唑逐漸減量至5 mg，每日1次口服)、抗血小板聚集(阿司匹林100 mg，每日1次口服+氯吡格雷片75 mg，每日1次口服)等治療，門診規(guī)律復(fù)查甲狀腺功能、心肌損傷標(biāo)志物未見(jiàn)異常，未再發(fā)胸悶胸痛、心悸等不適。

2 討 論

血管內(nèi)皮細(xì)胞襯著在血管內(nèi)壁，不僅是循環(huán)血液和血管平滑肌之間的重要機(jī)械屏障，且具有接受、傳遞信息、內(nèi)分泌等功能，其結(jié)構(gòu)的完整和功能的正常對(duì)保障血管壁的光滑和血流的通暢具有重要意義[1-2]。血管內(nèi)皮損傷引起的血管內(nèi)皮功能障礙與心腦血管疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[3-4]。血管性血友病因子(vWF)、內(nèi)皮素-1、一氧化氮(NO)、P-選擇素等均是血管內(nèi)皮損傷的標(biāo)志物，其合成釋放增多提示血管內(nèi)皮有損傷[5-6]。常曼麗等[7]在甲亢與血管內(nèi)皮損傷關(guān)系的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，單純甲亢及自身免疫性甲狀腺疾病患者的血管內(nèi)皮損傷指標(biāo)vWF、內(nèi)皮素-1、P-選擇素水平遠(yuǎn)高于對(duì)照組，且發(fā)生血管內(nèi)皮損傷的危險(xiǎn)性是健康人群的2.37倍，單純性甲亢和自身免疫性甲狀腺疾病是血管內(nèi)皮損傷的高危因素。在甲亢與血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷關(guān)系的研究中也發(fā)現(xiàn)，甲亢組患者血漿中vWF、血栓調(diào)節(jié)蛋白(TM)、NO、內(nèi)皮素-1和P-選擇素等血管內(nèi)皮損傷標(biāo)志物水平較正常對(duì)照組均明顯升高[8]。除通過(guò)實(shí)驗(yàn)室方法檢測(cè)血管內(nèi)皮損傷標(biāo)志物評(píng)估血管內(nèi)皮功能外，李現(xiàn)彪[9]利用彩超技術(shù)，通過(guò)對(duì)比甲亢患者治療前后血管彈性系數(shù)(Eρ)、僵硬度(β)、順應(yīng)性(AC)等數(shù)據(jù)，證實(shí)Graves病患者存在血管內(nèi)皮功能障礙。陳耿欽等[10]通過(guò)對(duì)比甲亢患者治療前后的血管內(nèi)皮依賴性舒張功能、血管內(nèi)皮非依賴性舒張功能亦證實(shí)甲亢患者存在血管內(nèi)皮功能障礙。

上述研究均提示甲亢會(huì)導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，其機(jī)制可能與甲亢引起的血流動(dòng)力學(xué)改變、內(nèi)分泌功能改變相關(guān)。血流動(dòng)力學(xué)方面，甲狀腺激素分泌增多，導(dǎo)致外周血管阻力降低，脈壓升高，增加了動(dòng)脈牽拉，導(dǎo)致血管壁所受的壓力增大，管壁彈性成分容易疲勞、斷裂，最終引起內(nèi)膜損傷，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能的損害[11]。同時(shí)，甲亢可引起持續(xù)的血流高動(dòng)力狀態(tài)，造成血流剪切力增加，使血管管徑不斷增大，最終使其失去代償能力，造成血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷。另一方面，甲狀腺激素分泌增多，會(huì)增高機(jī)體對(duì)血管緊張素Ⅱ、兒茶酚胺的敏感性，刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放內(nèi)皮素，打破內(nèi)皮素和NO的動(dòng)態(tài)平衡，升高的內(nèi)皮素、NO對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞又是損傷因子，其將進(jìn)一步造成血管內(nèi)皮損傷，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙[12-13]。

李現(xiàn)彪[9]關(guān)于甲亢患者血管內(nèi)皮功能改變及治療前后的觀察對(duì)比研究中還發(fā)現(xiàn)，早在甲亢患者血管形態(tài)學(xué)改變出現(xiàn)之前，其血管內(nèi)皮功能改變就已出現(xiàn)，且甲亢患者經(jīng)過(guò)單純的抗甲狀腺藥物治療后，雖然其癥狀及體征消失，甲狀腺激素水平得到控制，但并不能早期有效地改善血管內(nèi)皮功能，消除其繼發(fā)血管疾病的危險(xiǎn)性。因此，早期、準(zhǔn)確地觀察到甲亢患者的血管內(nèi)皮功能改變，對(duì)防治甲亢繼發(fā)的血管疾病有重要意義。目前評(píng)估冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮功能的有創(chuàng)性方法主要是冠狀動(dòng)脈內(nèi)或肱動(dòng)脈內(nèi)注入血管活性物質(zhì)(如乙酰膽堿等)，無(wú)創(chuàng)性方法多致力于評(píng)估外周血管內(nèi)皮功能來(lái)間接評(píng)估冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞功能，如血管舒張功能(FMD)[14]、低血流量介導(dǎo)的血管收縮(L-FMC)、外周動(dòng)脈壓力測(cè)定(RH-PAT)、靜脈閉塞體積描記法(VOP)、光電容積脈搏波描記法(PPG)等技術(shù)，雖然這些技術(shù)不是直接測(cè)量冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞功能，但已有研究證明其與侵入性檢查具有合理相關(guān)性[15]。其中，F(xiàn)MD和RH-PAT是心血管事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，且由RH-PAT評(píng)估的外周動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙與無(wú)法解釋的胸痛患者和左心室射血分?jǐn)?shù)正常的心力衰竭患者未來(lái)心血管事件獨(dú)立相關(guān)[16]。

大量臨床證據(jù)表明，凝血的復(fù)雜過(guò)程受甲狀腺激素影響，甲亢導(dǎo)致病理性凝血(包括深靜脈血栓、肺栓塞、腦竇靜脈血栓等)的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高[17]。這可能與甲亢患者血液循環(huán)中凝血因子、纖溶相關(guān)物質(zhì)的表達(dá)水平改變相關(guān)。既往研究發(fā)現(xiàn)，甲亢患者血液循環(huán)中凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ及纖維蛋白原、vWF、纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)水平升高，而纖溶酶原激活因子(t-PA)水平降低，這使得甲亢患者的止血平衡向高凝血、低纖溶狀態(tài)轉(zhuǎn)化[18-19]。此外，還有研究提示，甲亢導(dǎo)致的高血栓風(fēng)險(xiǎn)可能還存在一組其他血栓前機(jī)制，包括甲狀腺激素增強(qiáng)血小板活化，刺激釋放前調(diào)節(jié)性細(xì)胞因子和趨化因子，以及活化的血小板和內(nèi)皮細(xì)胞可能的相互作用等，這些機(jī)制已經(jīng)在臨床研究和體外模型中公開(kāi)，它們依賴于甲狀腺激素水平的變化而變化，這些機(jī)制可能為血管內(nèi)血栓形成提供特定的基礎(chǔ)[20]。最近的觀察強(qiáng)調(diào)了甲亢合并病理性凝血的可能性，以及甲狀腺激素刺激凝血過(guò)程中以前未被重視的機(jī)制，這些機(jī)制涉及凝血因子、血小板、細(xì)胞因子和內(nèi)皮細(xì)胞等。醫(yī)師是否應(yīng)常規(guī)監(jiān)測(cè)甲亢患者的血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，需要臨床進(jìn)一步評(píng)估。

綜上所述，甲亢患者即使不合并其余心血管事件危險(xiǎn)因素，也可能因?yàn)榧谞钕偌に胤置诋惓Ｓ绊懷軆?nèi)皮細(xì)胞功能、凝血過(guò)程，而導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈病變，罹患極嚴(yán)重的心血管事件。因此，臨床診治甲亢患者時(shí)，除治療其原發(fā)病外，還應(yīng)同時(shí)監(jiān)測(cè)心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，并及時(shí)、合理地進(jìn)行干預(yù)，避免發(fā)生嚴(yán)重或致死的心血管事件。