關琳，王傳合，孫志軍

（中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院心內科，沈陽 110022）

心血管疾病是全世界人口死亡的主要原因。心力衰竭（簡稱心衰）是各種心血管疾病的終末表現(xiàn)，盡管預防、早期發(fā)現(xiàn)和更好的治療措施可以改善心衰患者的預后，但心衰患者的發(fā)病率和死亡率仍然居高不下［1］。很大一部分心衰患者存在某種形式的甲狀腺功能障礙，包括甲狀腺功能減退癥、甲狀腺功能亢進癥和低T3 綜合征［2］。有研究［3］發(fā)現(xiàn)心衰患者血清T3水平降低。同時低T3水平與心衰患者的死亡率升高有密切的關系。最新研究［4］表明，與安慰劑相比，輕度甲狀腺功能減退的老年人在使用左旋三碘甲狀腺原氨酸（L-triiodothyronine，LT3）治療后，心臟收縮和舒張功能均無統(tǒng)計學差異。目前，關于低T3綜合征對心衰患者臨床預后影響的研究較少，本研究旨在通過對心衰患者相關臨床資料進行大樣本回顧性分析，探討低T3綜合征對心衰患者預后的意義，以提高對慢性心衰患者伴有低T3綜合征的認識。

1 材料與方法

1.1 研究對象

連續(xù)收集中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院心內科2013年1月至2018年12月因心衰住院10 607例患者的臨床資料，并建立回顧性隊列數(shù)據(jù)庫。納入標準：（1）年齡≥18歲；（2）入院時已依據(jù)紐約心臟病協(xié)會（New York Heart Association，NYHA）心功能分級標準評價其心功能水平，心功能Ⅱ～Ⅳ級；（3）入院時已完善甲狀腺功能指標檢測。排除標準：（1）現(xiàn)患有或既往有器質性甲狀腺疾??；（2）近期服用影響甲狀腺激素水平的藥物；（3）患有嚴重疾病，如惡性腫瘤等。

1.2 方法

本研究為回顧性研究，以查閱病歷的方式進行回顧性調查，收集研究對象的臨床資料包括一般情況、既往疾病史、體格檢查、實驗室指標及相關物理檢查等。其中，實驗室指標均為入院后24 h內抽取外周靜脈血檢測的結果；心臟彩超檢查結果為入院3 d內測定的超聲心動圖結果。以Simpson法測量左心室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）。肝功能、腎功能、尿酸、血清離子等大生化檢查通過貝克曼AU5400或AU5800生化檢測儀檢測。根據(jù)患者入院后檢測的甲狀腺功能，將其分為低 T3 綜合征組 ［游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）＜2.43 pmol/L，促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）正常］ 以及甲狀腺功能正常組［FT3、游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）、TSH 均正常］。各項參考值為FT3 2.43～6.01 pmol/L，F(xiàn)T4 9.01～19.05 pmol/L，TSH 0.3～4.8 μIU/mL。分別于患者出院后3個月、6個月、1年對患者進行電話隨訪，主要記錄患者的死亡及再住院情況，以1年內的全因死亡作為主要終點事件，終點事件發(fā)生或隨訪截止時間為研究數(shù)據(jù)分析截止時間。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 26.0軟件建立數(shù)據(jù)庫并進行統(tǒng)計分析，符合正態(tài)分布的計量資料行t檢驗，以表示；不符合正態(tài)分布的計量資料行Mann-WhitneyU秩和檢驗，采用M（P25～P75）表示；計數(shù)資料行χ2檢驗，采用率（%）表示。采用多因素Cox回歸分析評價低T3綜合征對心衰患者預后的預測價值。受試者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線比較各獨立危險對1年內死亡發(fā)生的預測價值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床基線情況

共納入7 780例心衰患者資料，其中低 T3 綜合征組687 例，甲狀腺功能正常組7 093例。全部研究對象的平均年齡為 70歲，男性占55.2%，平均LVEF為50%，入院時NYHAⅡ級、Ⅲ級和Ⅳ級患者分別占22.8%、42.8%和 34.4%。合并冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ê喎Q冠心?。?、高血壓，2型糖尿病，心房顫動的比例分別為 66.7%、62.2%、33.2%、33.1%。低T3綜合征組與甲狀腺功能正常組相比，平均年齡、N末端前體腦利鈉肽（N-terminal pro-B type natriuretic peptide，NT-proBNP）、尿素氮、肌酐、尿酸、血鉀和cTNⅠ水平較高；白蛋白、甘油三酯、血鈉、血氯、低密度脂蛋白、血紅蛋白、血小板、LVEF和收縮壓水平較低，低T3綜合征與冠心病無關，見表1。

表1 2組基線資料比較Tab.1 Comparison of the baseline clinical data of the two groups

2.2 不同NYHA分級中NT-proBNP和FT3水平的變化

7 780例患者中，不同NYHA分級中NT-proBNP和FT3水平以中位數(shù)（95%CI）表示。NYHAⅡ級（1 770 例），NT-proBNP 938.8（399.1～2 252.875）pg/mL，F(xiàn)T3 3.83（3.40～4.27）pmol/L；NYHA Ⅲ級（3 330例），NT-proBNP 2 961.0（1 307.5～6 025.0）pg/mL，F(xiàn)T3 3.56（3.04～4.06）pmol/L；NYHA Ⅳ級（2 680例），NT-proBNP 5316.0（2 591.4～10 625.3）pg/mL，F(xiàn)T3 3.29（2.75～3.81）pmol/L。不同NYHA分級間NT-proBNP和FT3水平的比較采用Mann-WhitneyU檢驗，結果顯示，隨著NYHA分級的增加，NT-proBNP水平逐級升高，F(xiàn)T3水平逐級下降，各分級間的差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。見表2。

表2 各NYHA分級中NT-proBNP和FT3水平的變化Tab.2 Changes in NT-proBNP and FT3 levels in each of the NYHA classification

2.3 心衰患者預后的獨立危險因素

將變量納入多因素Cox分析模型，在校正患者性別、高血壓、吸煙史、血小板、糖化血紅蛋白、心率等混雜因素后，發(fā)現(xiàn)低 T3 綜合征為心衰患者死亡的獨立危險因素（HR=1.381，95%CI：1.185～1.608）。低T3組1年內死亡風險是甲狀腺功能正常組1.381倍，見表3、4。

表3 單因素Cox生存分析Tab.3 Univariate Cox survival analysis

2.4 患者出院后的生存情況

Kaplan-Meier分析結果顯示，低T3綜合征組與甲狀腺功能正常組1年內死亡終點事件有統(tǒng)計學差異（χ2=244.7，P＜0.000 1），見圖1。

圖1 低 T3 綜合征組與甲狀腺功能正常組心衰1年內死亡累積比例Fig.1 Cumulative proportion of deaths due to heart failure in the low T3 syndrome and normal thyroid function groups within one year

2.5 ROC曲線比較T3和NT-proBNP對心衰患者預后的預測價值

采用ROC曲線的約登指數(shù)確定T3預測心衰1年內死亡發(fā)生的最佳界值，T3的最佳界值為3.12 pmol/L，曲線下面積為0.702，靈敏度為56%，特異度為76%。NT-ProBNP最佳界值為5 106 pg/mL，曲線下面積為0.730，靈敏度為61%，特異度為73%。T3與NT-proBNP曲線下面積差異有統(tǒng)計學意義（Z=2.998，P=0.002 7），見圖2。

圖2 T3和NT-proBNP對心衰患者預后的預測價的ROC曲線比較Fig.2 Receiver operating characteristic curve comparison of T3 and NT-proBNP for predicting the prognosis of patients with heart failure

3 討論

甲狀腺激素對心臟具有正性肌力作用，并與腎上腺素能系統(tǒng)相互聯(lián)系［5］。甲狀腺激素通過調節(jié)周圍血管張力使血流動力學發(fā)生改變，進而影響心室的收縮功能。同時，T3通過對肌球蛋白亞型和調控蛋白的作用來增加收縮力和舒張速度；此外，T3可以降低包括冠狀動脈在內的血管阻力，并促進冠狀動脈的血管生成［6］。

既往研究［7-8］表明，心衰患者的FT3水平可能較低，但TSH和FT4水平在正常范圍內。與此同時FT3水平的降低可能與心衰的嚴重程度成正比，較高的TSH、FT4水平和較低的FT3水平均可能導致更嚴重的心衰癥狀出現(xiàn)，并且還增加了心臟移植或全因死亡率的風險。IERVASI等［9］的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)T3是預測心臟病患者累積死亡最有價值的指標。提示低T3綜合征是預測心臟病患者死亡風險的有效指標，可能直接與心臟病患者的預后不良有關。同時與NYHAI-Ⅱ類患者相比，NYHA Ⅲ～Ⅳ類疾病患者的FT3水平較低。本研究也證實了隨著NYHA分級的增加，T3水平逐級遞減，各分級間的差異有統(tǒng)計學意義。

PINGITORE等［10］通過多變量模型預測全因和心源性死亡，發(fā)現(xiàn)低T3水平是心衰患者死亡的獨立預測指標。PFISTER等［11］對615例心血管疾病患者的研究發(fā)現(xiàn)FT3和低T3綜合征是死亡的預測指標，與NT-proBNP和其他已知的心血管風險指標無關。CHUANG等［12］通過納入106例急性失代償性心衰患者，最終發(fā)現(xiàn)T3水平似乎是心衰重癥患者全因死亡和心臟死亡的獨立預測因子，高NT-proBNP和低T3水平預示長期預后較差。本研究通過多因素Cox分析同樣證實低T3綜合征是心衰患者死亡的獨立危險因素。低T3組1年內死亡風險是甲狀腺功能正常組的1.381倍。

表4 多因素Cox生存分析Tab.4 Multivariate Cox survival analysis

本研究結果顯示，在慢性心衰患者1年內死亡的獨立危險因素中，利用ROC曲線的約登指數(shù)確定T3預測心衰1年內死亡發(fā)生的最佳界值，T3的最佳界值為3.12 pmol/L，比診斷低T3綜合征的界值（2.43 pmol/L）高，便于臨床醫(yī)生早期識別伴有甲狀腺功能水平異常的心衰患者，給予及時有效的治療。

綜上所述，低T3綜合征可以獨立預測心衰患者死亡等結局事件，但本研究存在局限性，屬于單中心回顧性研究，死亡樣本量有限，與此同時本研究所用的數(shù)據(jù)庫缺乏患者入院后的用藥記錄，因此，不能反映慢性心衰整體人群的情況，服用甲狀腺素制劑、糖皮質激素、胺碘酮、肝素、普萘洛爾等藥物患者的甲狀腺功能指標可能會對結果造成影響。迄今為止，對于心衰患者補充左甲狀腺素等藥物進行替代治療結果尚不統(tǒng)一，仍需要進行更大規(guī)模的研究以確定其臨床應用價值。