劉海龍，田茂軍，田 玲，周曉玉，白明俠

(1 六盤水師范學(xué)院化學(xué)與材料工程學(xué)院，貴州 六盤水 553004;2 貴州省煤炭潔凈利用重點實驗室，貴州 六盤水 553004)

天然產(chǎn)物化學(xué)在前幾十年得到了充分的發(fā)展，分離、提取了一系列的天然產(chǎn)物，但是批量、快速的合成依然是一個艱難的挑戰(zhàn)。隨著偶聯(lián)反應(yīng)的發(fā)展，合成一些具有生物活性的天然產(chǎn)物的核心骨架的方法逐漸被科研工作者們開發(fā)出來，其中具有抗癌、抗病毒等活性的化合物備受關(guān)注，菲啶酮便是其中的一種。菲啶酮是一類含有三個六元環(huán)的稠環(huán)化合物，是石蒜科一種生物堿的骨架，該類化合物具有潛在的生物活性，例如，具有抗癌、抗病毒和抑制乙酰膽堿酯酶活性等作用[1]，如圖1所示。

目前，菲啶酮及其衍生物的合成方法的發(fā)展是一個備受關(guān)注的領(lǐng)域。然而，傳統(tǒng)的合成方法通常需要較多的合成步驟或者較為復(fù)雜、苛刻的反應(yīng)條件[2]，如圖2所示。因此需要開發(fā)出一種效率高、實用性強的合成方法。

圖1 具有生物活性的菲啶酮衍生物舉例Fig.1 Examples of phenanthridone derivatives with biological activity

圖2 傳統(tǒng)合成方法Fig.2 Traditional synthesis method

1 不同分子間的偶聯(lián)反應(yīng)合成菲啶酮骨架

近些年來，過渡金屬催化的偶聯(lián)反應(yīng)發(fā)展迅速，尤其是鈀催化的偶聯(lián)反應(yīng)在有機合成中已經(jīng)成為一種十分重要的合成方法[3]。鈀催化合成菲啶酮及其衍生物的方法也有少量報道。

2004年，M. Catellani課題組報道了一種利用降冰片烯導(dǎo)向的一鍋法合成菲啶酮的骨架的方法，使用了碘代芳烴和鄰溴苯甲酰胺作為底物，醋酸鈀為催化劑，三呋喃基膦為配體，取得了中等以上的收率[4]，如圖3所示。該反應(yīng)的特點是使用了降冰片烯作為導(dǎo)向試劑，使得反應(yīng)得以發(fā)生，并且菲啶酮骨架的兩個芳基結(jié)構(gòu)可以不同，這樣豐富了產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的多樣性。

圖3 降冰片烯導(dǎo)向一鍋法合成菲啶酮Fig.3 Norbornene guided one-pot synthesis of phenanthridone

來自美國的R. C. Larock課題組在2012年報道了通過原位生成苯炔中間體的鈀催化合成菲啶酮骨架的工作[5]，如圖4所示，使用了dppm[二(二苯基膦)甲烷)]作為膦配體，取得了中等到良好的收率，但是仍局限于溴代和碘代底物。

圖4 苯炔中間體的鈀催化合成菲啶酮Fig.4 Palladium-catalyzed synthesis of phenanthridone from phenylalkyne intermediates

圖5 鈀催化Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)合成菲啶酮骨架Fig.5 Synthesis of phenanthridone skeleton by palladium- catalyzed Suzuki coupling reaction

2013年，S. Tannimori課題組報道了通過鈀催化的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)構(gòu)建菲啶酮骨架的方法[6]，如圖5所示，使用了Sphos作為膦配體，最高收率達(dá)到了96%，但是底物適用范圍較小，僅有10例。

以上是通過不同的雙分子間的偶聯(lián)反應(yīng)來構(gòu)筑碳-碳鍵和碳-氮鍵進(jìn)而合成含有菲啶酮類骨架化合物，下面對反應(yīng)底物自身分子之間通過偶聯(lián)反應(yīng)合成菲啶酮類化合物進(jìn)行綜述。

2 相同分子間的偶聯(lián)反應(yīng)

S. Caddick課題組在2002年報道的一種鈀催化分子內(nèi)的Heck反應(yīng)中，偶然發(fā)現(xiàn)了一種作為副產(chǎn)物生成的菲啶酮的衍生物[7]，如圖6所示，雖然作為副產(chǎn)物獲得的產(chǎn)率并不理想，但是使用鄰鹵苯甲酰胺為原料通過自身分子間偶聯(lián)反應(yīng)合成菲啶酮的首例報道。

圖6 鈀催化分子內(nèi)Heck反應(yīng)合成菲啶酮Fig.6 Synthesis of phenanthridone by palladium-catalyzed intramolecular Heck reaction

2006年，M. Catellani課題組在其2004年報道的一篇工作的基礎(chǔ)上[4]，去掉了反應(yīng)體系中的降冰片烯，令人驚訝的是，兩分子鄰溴苯甲酰胺通過并未預(yù)料到的反應(yīng)途徑生成了菲啶酮衍生物，這是該類型反應(yīng)的首次系統(tǒng)性報道[8]，研究結(jié)果發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.上。該文還對反應(yīng)機理進(jìn)行了較為深入的研究，提出了最可能的反應(yīng)機理，但是，該報道的底物適用范圍仍然很小，并且產(chǎn)率不高，如圖7所示，要獲得實際應(yīng)用尚需對反應(yīng)體系進(jìn)一步優(yōu)化。

圖7 反應(yīng)式及底物范圍Fig.7 Reaction and substrates scope

圖8 反應(yīng)式及單齒膦配體結(jié)構(gòu)Fig.8 Reaction and structure of monodentate phosphine ligand

一年后，T. Furuta和其合作者在Org.Lett.上報道了同樣的反應(yīng)[9]，如圖8所示，只是在催化劑中使用了結(jié)構(gòu)不同的單齒膦配體，底物中的R-為供電子基團時，反應(yīng)活性較好，產(chǎn)率大于80%僅有2例，底物使用范圍較小。反應(yīng)底物中同時有-Cl和-Br取代時，得到含-Cl的產(chǎn)物，證明氯并不參與該反應(yīng)。

2010年，F(xiàn).-H. Porée課題組在Org.Lett.上報道了在不同的溶劑中，相同的鈀催化劑催化的兩分子鄰溴苯甲酰胺衍生物的偶聯(lián)反應(yīng)可生成兩種不同結(jié)構(gòu)的菲啶酮類化合物，并可過得中等以上的收率。該文還對碳酸鹽作為堿在反應(yīng)體系中可能起到的作用進(jìn)行了探討[10]，如圖9所示。該課題組在2011年的Chem. Eur. J.上以全文的形式再次報道了這個反應(yīng)，并且使用了原位核磁和質(zhì)譜對反應(yīng)機理進(jìn)行了探究，然后利用DFT計算，證明了該反應(yīng)在催化循環(huán)中通過Pd(IV)中間體機理進(jìn)行的[11]。

圖9 溶劑控制合成菲啶酮Fig.9 Solvent-controlled synthesis of phenanthridone

以上是通過同一種底物的雙分子間的偶聯(lián)反應(yīng)來構(gòu)筑碳-碳鍵和碳-氮鍵進(jìn)而合成含有菲啶酮類骨架的化合物，下面通過對目前研究比較熱門的碳?xì)滏I活化的方法合成菲啶酮類化合物進(jìn)行綜述。

3 碳-氫活化構(gòu)建菲啶酮骨架

碳?xì)滏I活化是近些年有機化學(xué)中的熱門領(lǐng)域之一，直接選擇性地斷裂碳?xì)滏I并進(jìn)一步發(fā)生其他反應(yīng)，這樣就可以高效地構(gòu)建新的化合物，相比于傳統(tǒng)的偶聯(lián)反應(yīng)，省去了底物預(yù)活化的步驟，這樣就具有更好的原子經(jīng)濟性，但是碳?xì)滏I是有機化合物的基本組成，怎樣有選擇性地活化某一個或某幾個碳?xì)滏I，仍是研究的難點，例如引入導(dǎo)向基團，定向地活化底物中的某個位點，但是導(dǎo)向基團的引入和去除會增加反應(yīng)步驟，使得原子經(jīng)濟性變差。

Sandro Cacchi課題組報道了一種鈀催化的分子內(nèi)直接芳基化反應(yīng)來合成菲啶酮骨架的方法[12]，如圖10所示。雖然合成方法較為簡便，但是碘代底物的價格較高，并且需要使用不穩(wěn)定的膦配體，使得該方法的適用范圍較小。

圖10 分子內(nèi)C-H芳基化反應(yīng)合成菲啶酮Fig.10 Synthesis of phenanthridone by intramolecular C-H arylation

Masahiro Murakami等[13]報道的方法，省去了底物先碘代活化的步驟，直接通過分子內(nèi)的碳-氫活化氧化偶聯(lián)反應(yīng)來合成菲啶酮，如圖11所示，使用氧氣作為氧化劑，綠色環(huán)保，苯甲酸作為溶劑，取得了中等以上的收率。

圖11 分子內(nèi)C-H氧化偶聯(lián)反應(yīng)合成菲啶酮Fig.11 Synthesis of phenanthridone by intramolecular C-H oxidative coupling reaction

Qiang Zhu課題組在Chem. Commun.上報道了一種鈀催化的C(sp2)-H羰基化反應(yīng)合成菲啶酮衍生物的方法[14]，如圖12所示。該方法以三氟甲磺酸銅作為氧化劑、一氧化碳作為羰基化試劑，實現(xiàn)了多種2-芳基苯胺的羰基化反應(yīng)合成菲啶酮的衍生物。

圖12 羰基化反應(yīng)合成菲啶酮Fig.12 Synthesis of phenanthridinone by carbonylation reaction

2011年Guan-Wu Wang課題組在Angew. Chem. Int. Ed.報道了一種利用鈀催化的一鍋法雙碳?xì)滏I活化構(gòu)建C-C和C-N的方法來合成菲啶酮衍生物[15]，如圖13所示，使用了2 eq的氧化銀作為氧化劑，取得了中等以上的收率。

圖13 鈀催化雙C-H鍵活化合成菲啶酮Fig.13 Synthesis of phenanthridinone by palladium- catalyzed double C-H activation

隨后，Chien-Hong Cheng課題組在Angew. Chem. Int. Ed.報道了一種相似的反應(yīng)[16]，如圖14所示，但是反應(yīng)底物不需要使用較為昂貴的碘代芳烴，只需要較大量的(25 eq)苯、甲苯、二甲苯、氯苯或苯甲醚即可，并且反應(yīng)在室溫下即可進(jìn)行，用較為廉價的過二硫酸鉀(2 eq)代替氧化銀作為氧化劑，同時加入了20 eq的三氟乙酸，該反應(yīng)的底物適用范圍廣，且產(chǎn)率較高。

圖14 反應(yīng)式及底物范圍Fig.14 Reaction and substrates scope

圖15 鈀催化一鍋法碳碳和碳氮偶聯(lián)合成菲啶酮Fig.15 Synthesis of phenanthridinones by palladium- catalyzed one-pot C-C and C-N coupling reaction

我們發(fā)展了一種實用的鈀催化碳碳偶聯(lián)和碳氮脫酰胺偶聯(lián)一鍋法合成菲啶酮類化合物的方法[17]，如圖15所示。該方法高效簡便，在2mol%的催化劑量下，以鄰鹵苯甲酰胺為底物，在不使用膦配體的情況下合成了菲啶酮衍生物，并且首次使用廉價且活性差的氯代底物完成了該反應(yīng)。該方法底物適用范圍廣泛，共計合成了36種酰胺類底物，通過碳碳偶聯(lián)和碳氮偶聯(lián)一鍋法合成了31種菲啶酮衍生物，其中23種為新化合物，產(chǎn)率最高可達(dá)93%。同時我們還發(fā)現(xiàn)了在氯代底物中N上的取代基不同對反應(yīng)有著明顯的影響，并且發(fā)現(xiàn)了與文獻(xiàn)不同的取代基效應(yīng)。最后我們還使用了氯代底物完成了克級的規(guī)模放大量實驗。

2019年Large等[18]研究了以酰胺作為導(dǎo)向基團的萘核選擇性C-H官能化反應(yīng)，如圖16所示，鈀催化的芳基化反應(yīng)進(jìn)一步合成菲啶酮。經(jīng)過研究得到最優(yōu)條件以PdCl2，Cu(OAc)2為實驗條件，在140 ℃氧氣氣氛下，在二甲基亞砜中制備了多種取代的苯并菲啶酮，但產(chǎn)率只能達(dá)到中等。

圖16 鈀催化酰胺選擇性C-H官能化反應(yīng)合成菲啶酮Fig.16 Palladium catalyzed selective C-H functionalization of amides to phenanthridone

4 結(jié) 語

通過對菲啶酮骨架合成研究進(jìn)展的簡要總結(jié)可以看出，在國內(nèi)外的菲啶銅合成方法中，其中以苯甲酰胺為原料通過過渡金屬催化來實現(xiàn)碳?xì)滏I活化形成碳碳鍵和碳氮鍵的策略是常用的方法，而在這種方法中其底物大部分需要引入鹵素原子。其次是通過C-H酰胺化反應(yīng)來合成菲啶酮，不需要在底物苯環(huán)上引入鹵素等離子化基團，是一種比較經(jīng)濟的方法。最后是使用過渡金屬催化劑通過氧化插入一氧化碳來合成菲啶酮及衍生物骨架，其中一氧化碳?xì)怏w是屬于有毒氣體，從安全性的角度出發(fā)沒有以大氣中的二氧化碳為羰基源更加的安全，同時二氧化碳作為造成溫室效應(yīng)的主要原因，較少空氣中二氧化碳也是對環(huán)境的一種保護(hù)。在可見光條件下，用光催化劑催化N-苯基苯甲酰胺碳氮鍵活化的方法相比其它的方法較為更直接的合成菲啶酮。所有的研究者都在朝著低成本、原子經(jīng)濟性、簡便性、安全性、高產(chǎn)率的方向進(jìn)行著菲啶酮合成方法的研究，說明在這個領(lǐng)域還有更新、更廣闊的研究前景。