張令暉,于旭紅,李巍,鄧美玉,徐巧玲

中國人民解放軍第三○五醫(yī)院,a 呼吸內(nèi)科,b 藥局,c 心臟內(nèi)科,北京 100017

1 銅綠假單胞菌的耐藥機(jī)制及具有抗假單胞菌的抗菌藥物

1.1 耐藥機(jī)制 PA的耐藥包括固有性耐藥和獲得性耐藥,主要耐藥機(jī)制包括:產(chǎn)生抗菌藥物滅活酶,如AmpCβ-內(nèi)酰胺酶、超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBL)、金屬β-內(nèi)酰胺酶(MBLs);藥物作用靶點(diǎn)發(fā)生變異;外膜蛋白OprD(一種碳青霉烯類特異性孔蛋白)的表達(dá)下調(diào);多藥外排泵系統(tǒng)激活;形成生物膜的能力;基因突變和獲得耐藥基因等。

1.2 具有抗銅綠假單胞菌的抗菌藥物 包括β-內(nèi)酰胺類、喹諾酮類、氨基糖苷類、多黏菌素類、磷霉素類。

1.2.1 β-內(nèi)酰胺類 主要包括:頭孢菌素類、β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑、碳青酶烯類、單環(huán)類及新型藥物等,見表1。

表1 抗銅綠假單胞菌的β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物代表及用法

1.2.2 喹諾酮類 包括環(huán)丙沙星和左氧氟沙星,莫西沙星不推薦使用;左氧氟沙星不優(yōu)于環(huán)丙沙星,具體用藥:環(huán)丙沙星,400 mg/次,8～12 h/次;左氧氟沙星,750 mg/次,1次/d。

1.2.3 氨基糖苷類 此類藥物對(duì)PA感染的臨床療效不充分,一般不單獨(dú)應(yīng)用。包括:阿米卡星,15～20 mg/kg,1次/d,國內(nèi)通常用0.6 g/d,對(duì)嚴(yán)重感染腎功能正常者,可加量至0.8 g/d;妥布霉素,7 mg·kg-1·d-1,危重感染可加量至8 mg·kg-1·d-1,國內(nèi)通常用160～240 mg,1次/d。

1.2.4 多黏菌素類 多黏菌素B和E在抗菌譜上基本一致,對(duì)PA有較強(qiáng)的抗菌活性,推薦多黏菌素E:2.5～5 mg·kg-1·d-1,分2次靜脈滴注;多黏菌素B:1.5～2.5 mg· kg-1· d-1,分2次靜脈滴注[7]。

1.2.5 磷霉素類 磷霉素:每日4～12 g,嚴(yán)重感染可增至16 g/d,分2～3次靜脈滴注,常需與其他類抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用。

1.2.6 聯(lián)合用藥 當(dāng)患者出現(xiàn)嚴(yán)重的膿毒癥或膿毒癥休克或伴有中性粒細(xì)胞減少時(shí),考慮患者可能出現(xiàn)多重耐藥的PA感染風(fēng)險(xiǎn)時(shí),建議聯(lián)合用藥。聯(lián)合用藥時(shí)通常選用2種作用機(jī)制不同的藥物,推薦在沒有禁忌證的前提下,使用β-內(nèi)酰胺類作為第1種藥物,氨基糖苷類作為第2種藥物聯(lián)合;當(dāng)患者伴有腎功能不全時(shí),推薦使用喹諾酮類作為第2種藥物聯(lián)合[8]。

我們注意看這句話：對(duì)于x的每一值，y都有唯一的值與它對(duì)應(yīng).什么意思?。坎痪褪墙o一個(gè)x，就會(huì)出一個(gè)y！也就是給定一個(gè)數(shù)，就會(huì)得到另一個(gè)數(shù)！把前后兩個(gè)數(shù)依次列舉，不就是一個(gè)有序?qū)崝?shù)對(duì)嗎？據(jù)此，我們可以領(lǐng)悟到函數(shù)的本質(zhì)——不就是在某種對(duì)應(yīng)關(guān)系下得到的一對(duì)一對(duì)有序?qū)崝?shù)對(duì)嘛！對(duì)初中學(xué)生而言，我們把函數(shù)本質(zhì)解讀成這樣，解讀到這個(gè)層面，是不是很通俗易懂？學(xué)生理解起來是不是會(huì)好很多？

2 不同部位銅綠假單胞菌感染的抗菌藥物選擇

不同部位銅綠假單胞菌感染的抗菌藥物選擇及療程見表2。

表2 不同部位銅綠假單胞菌感染的抗菌藥物選擇及療程

2.1 呼吸系統(tǒng)感染 PA是呼吸系統(tǒng)感染的常見革蘭陰性病原體,常見于醫(yī)院獲得性肺炎、呼吸機(jī)相關(guān)肺炎、慢性阻塞性肺疾病急性加重、支氣管擴(kuò)張、囊性纖維化等患者中。對(duì)于銅綠假單胞菌肺炎,多選靜脈治療,但對(duì)于多重耐藥菌感染,吸入性抗菌藥物可能是靜脈治療的有效輔助方法[9]。對(duì)于支氣管擴(kuò)張PA敏感菌株感染,可選擇口服用藥,環(huán)丙沙星,500～750 mg,2次/d。

對(duì)于囊性纖維化PA感染,應(yīng)及早發(fā)現(xiàn)和治療。在首次發(fā)現(xiàn)PA感染時(shí),即應(yīng)給予早期根除治療,指南推薦單用吸入性妥布霉素,而不是使用環(huán)丙沙星或其他抗菌藥物[10]。囊性纖維化PA感染,即使給予早期根除治療后,PA仍會(huì)存在,形成慢性感染,長期使用吸入性抗菌藥物可減少PA的細(xì)菌負(fù)荷,從而減弱其影響[11]。因此,對(duì)于囊性纖維化PA慢性感染者,推薦周期性使用吸入性抗菌藥物長期治療,長期使用吸入性妥布霉素是公認(rèn)的一線治療[12]。

2.2 血流感染與心內(nèi)膜炎 銅綠假單胞菌血流感染常為醫(yī)院獲得性,可能來源于肺部、膽管和胃腸道、泌尿道、皮膚和軟組織的原發(fā)感染或者血管內(nèi)導(dǎo)管感染。對(duì)于PA引起的導(dǎo)管相關(guān)血流感染,除了全身性應(yīng)用抗菌藥物外,還需移除導(dǎo)管,延遲移除導(dǎo)管與病死率增加相關(guān)[13-14]。在移除導(dǎo)管不可行的情況下,在全身性抗菌藥物治療的基礎(chǔ)上可采取抗菌藥物封管治療進(jìn)行導(dǎo)管挽救[15-16]。

PA引起的感染性心內(nèi)膜炎較少見,往往與吸毒或人工心臟瓣膜及起搏器植入有關(guān)。

對(duì)于銅綠假單胞菌心內(nèi)膜炎的治療,由于β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物殺菌活性起效緩慢,缺乏抗菌藥物后效應(yīng)并可快速誘導(dǎo)耐藥發(fā)生,故需要聯(lián)合外科治療。

2.3 眼部及耳部感染 PA可引起眼部感染,從而影響視力。眼部感染包括角膜感染、瞼結(jié)膜感染和眼內(nèi)感染等。對(duì)于銅綠假單胞菌性角膜感染和結(jié)膜感染通常包括局部和全身性應(yīng)用抗假單胞菌藥物治療,可選擇β-內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類、喹諾酮類或多黏菌素類。對(duì)于PA引起的眼內(nèi)感染通常需要玻璃體切割術(shù)和玻璃體內(nèi)使用抗菌藥物。

PA引起的耳部感染包括外耳道炎、顱底骨髓炎、中耳炎、耳軟骨膜炎等。對(duì)于PA引起的耳部感染要及時(shí)采用有效抗菌藥物治療,可選擇β-內(nèi)酰胺類、喹諾酮類或多黏菌素類,氨基糖苷類由于其耳毒性,在用藥時(shí)需慎重考慮。因?yàn)槎垦汗?yīng)差,治療可能需要長期使用抗菌藥物,口服可選用環(huán)丙沙星(500～750 mg,2次/d)。除了全身用藥外,還需要聯(lián)合局部手術(shù)治療。

2.4 中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染 銅綠假單胞性腦膜炎或化膿性腦膿腫罕見,銅綠假單胞菌所致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染患者大多有嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病,或近期有創(chuàng)傷、神經(jīng)外科操作或燒傷[17]。

PA引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染一旦診斷明確,盡快進(jìn)行治療,建議使用一種容易進(jìn)入腦脊液的抗假單胞菌藥物,首選頭孢他啶或頭孢吡肟;對(duì)于多重耐藥菌引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染,可選擇頭孢洛扎/他唑巴坦[18],目前尚無明確證據(jù)表明聯(lián)合治療可帶來額外益處。其他可選擇的方案有鞘內(nèi)注射或腦室內(nèi)給藥,氨基糖苷類、多黏菌素E和多黏菌素B是僅有的可用于鞘內(nèi)或腦室內(nèi)給藥的抗菌藥物[19],對(duì)于具體用藥方案及劑量尚無明確推薦。

2.5 胃腸道感染 PA可引起胃腸道感染,但較少見。據(jù)報(bào)道,內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影后,患者可發(fā)生銅綠假單胞菌膽管炎和菌血癥[20];在白血病患者或?qū)嶓w腫瘤化療引起的中性粒細(xì)胞減少或免疫功能受損的患者中易發(fā)生銅綠假單胞菌盲腸炎。

對(duì)于PA引起的胃腸道感染,可全身應(yīng)用抗銅綠假單胞菌的抗菌藥物治療,可選擇β-內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類、喹諾酮類或多黏菌素類,根據(jù)病情嚴(yán)重程度及耐藥風(fēng)險(xiǎn)選擇單藥或聯(lián)合治療,必要時(shí)予以局部手術(shù)治療。

2.6 泌尿道感染 PA引起的泌尿道感染通常為醫(yī)院獲得性,PA是繼大腸埃希菌、腸球菌屬之后的第三大病原體,其往往發(fā)生于宿主防御能力受損的患者,或近期接受泌尿道器械操作或長期留置導(dǎo)尿管的患者。

對(duì)于PA引起的泌尿道感染的治療,需要應(yīng)用抗銅綠假單胞菌抗菌藥物治療,以及手術(shù)解除梗阻或拔除導(dǎo)尿管。對(duì)于敏感菌株引起急性單純性膀胱炎患者,磷霉素可能有效[21];若分離的菌株對(duì)口服喹諾酮類藥物敏感且患者適合口服治療,可選擇環(huán)丙沙星或左氧氟沙星。對(duì)于復(fù)雜性銅綠假單胞菌感染或?yàn)槟退幘旮腥?可選擇靜脈應(yīng)用抗假單胞菌抗菌藥物,如β-內(nèi)酰胺類/氨基糖苷類,單藥或聯(lián)合治療。

2.7 皮膚與軟組織感染 PA可引起皮膚、軟組織與骨的感染,包括壞疽性深膿皰、燒傷感染、熱水浴相關(guān)皮疹、釘刺傷后感染、綠甲綜合征等。

對(duì)于皮膚、軟組織和骨的銅綠假單胞菌感染,除了全身抗菌藥物治療外,還要對(duì)壞死組織或感染灶進(jìn)行積極的外科清創(chuàng)治療。可選擇的抗菌藥物有β-內(nèi)酰胺類、喹諾酮類,對(duì)于多重耐藥菌,可選擇聯(lián)合用藥或新型β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑如頭孢洛扎/三唑巴坦、頭孢他啶/阿維巴坦[22-23]。

3 總結(jié)

銅綠假單胞菌感染是最常見的革蘭陰性桿菌感染,可造成人體不同部位的感染,常發(fā)生于醫(yī)院獲得性感染中,且病死率高,尤其是免疫功能受損者。隨著廣譜抗菌藥物的應(yīng)用,銅綠假單胞菌對(duì)抗菌藥物耐藥日益嚴(yán)重,由于其耐藥機(jī)制復(fù)雜多變且常由多種耐藥機(jī)制同時(shí)作用產(chǎn)生多重耐藥甚至是廣泛耐藥,臨床抗菌藥物選擇愈加困難,需要臨床醫(yī)生在原有的治療方案中尋求新的突破,一些新型藥物已開始用于有多重耐藥的銅綠假單胞菌嚴(yán)重感染,其他可能的治療選擇仍處于研發(fā)中。