鄭紀(jì)紅，韓強(qiáng)，馮金月，宋代穎，郭英，劉伊輝

目前肺癌仍是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因，嚴(yán)重威脅著人類的身體健康，其中85%以上的肺癌由非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）組成［1］。因肺癌病人咳嗽、咳痰、胸痛、咯血等早期癥狀不明顯，超過(guò)50%的肺癌病人確診時(shí)已經(jīng)處于晚期階段［2］。NSCLC 的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制仍不明確，但通常認(rèn)為它與機(jī)體免疫系統(tǒng)互相作用與影響，并形成免疫抑制性微環(huán)境，因此抗腫瘤治療更迫切地需求針對(duì)腫瘤微環(huán)境的藥物［3］。近年來(lái)，隨著人們對(duì)免疫治療的研究不斷深入，程序性死亡受體1（programmed death 1，PD-1）/程序性死亡配體1（programmed death ligand 1，PD-L1）抑制劑在晚期NSCLC 治療中廣泛應(yīng)用，但免疫抑制劑單藥治療的客觀緩解率不足20%，因此尋求提高免疫治療應(yīng)答率的治療方案成為研究重點(diǎn)［4］?，F(xiàn)已有多項(xiàng)研究表明放化療聯(lián)合免疫治療均顯著改善NSCLC 病人腫瘤微環(huán)境的免疫抑制性，通過(guò)下調(diào)免疫抑制調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞數(shù)量和恢復(fù)T 細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞的能力來(lái)增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)，是晚期NSCLC 治療中較為有效的新策略［5-6］。信迪利單抗是一種抗PD-1 抗體，于2018 年經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)上市，這表明晚期NSCLC 的治療進(jìn)入中國(guó)自主創(chuàng)新的免疫時(shí)代。多西他賽為晚期NSCLC 標(biāo)準(zhǔn)二線治療方案之一，其單藥應(yīng)用療效差且不良反應(yīng)發(fā)生率較高［7］，一項(xiàng)II 期臨床試驗(yàn)（NCT02574598 研究）證明多西他賽聯(lián)合免疫治療晚期NSCLC 可顯著延長(zhǎng)病人的生存期，且具有良好的安全性［8］。本研究回顧性分析信迪利單抗與多西他賽聯(lián)合治療Ⅳ期NSCLC 的有效性及安全性，為今后Ⅳ期NSCLC 病人二線治療方案的選擇提供更充分的理論依據(jù)。放療可誘導(dǎo)腫瘤微環(huán)境的免疫調(diào)節(jié)，是免疫治療的啟動(dòng)者，但目前關(guān)于既往放療對(duì)免疫治療的影響分析較少，本文通過(guò)分析既往胸部放療對(duì)接受該聯(lián)合方案治療的Ⅳ期NSCLC 病人預(yù)后的影響，討論既往胸部放療在接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）治療病人預(yù)后中的臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2019 年2 月至2020 年1 月濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院收治的Ⅳ期難治性無(wú)基因突變NSCLC病人73例，均經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)明確診斷（組織學(xué)標(biāo)本中PD-L1 表達(dá)情況不詳），并有CT、磁共振成像（MRI）、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET-CT）等影像學(xué)檢查明確轉(zhuǎn)移部位。納入標(biāo)準(zhǔn)：①17 歲＜年齡＜80 歲；②一線抗腫瘤治療方案失敗，已接受信迪利單抗聯(lián)合多西他賽治療；③體力狀況東部腫瘤協(xié)作組（eastern cooperative oncology group，ECOG）評(píng)分為0～3 分；④存在至少1 個(gè)可測(cè)量評(píng)估的病灶；⑤無(wú)表皮生長(zhǎng)因子受體或間變淋巴瘤激酶等基因突變；⑥重要臟器功能正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤者；②有免疫功能缺陷者；③合并活動(dòng)性傳染性疾病者。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求，病人或其近親屬簽署知情同意書。本研究失訪病人3 例，最終共70 例病人納入研究，所有病人至少接受2 周期信迪利單抗聯(lián)合多西他賽治療，依據(jù)既往是否行胸部放療進(jìn)行分組。如果病人在接受信迪利單抗之前接受了胸部放療，則為放療組（28 例），既往胸部放療均應(yīng)用醫(yī)用電子直線加速器治療，每次1.8～2.0 Gy，放療劑量范圍為45～70 Gy，放療劑量中位數(shù)為60 Gy；主要危及器官受量分別為：脊髓劑量≤50 Gy，肺平均劑量≤20 Gy，雙肺V20≤30%，心臟V30＜40%、V40＜30%。如果病人在接受信迪利單抗之前未行胸部放療，則為無(wú)放療組（42例）。

1.2 方法所有病人每周期治療前均完善血常規(guī)、血生化、甲狀腺功能、心電圖等檢查，如無(wú)明顯異常，給予信迪利單抗注射液（規(guī)格：每支10 g/L，批號(hào)S20180016，信達(dá)生物制藥生產(chǎn)）200 毫克/次聯(lián)合多西他賽（規(guī)格：每支40 g/L，批號(hào)H200041129，齊魯制藥生產(chǎn)）75 mg/m2治療，21 d 為1 個(gè)治療周期，每2個(gè)周期進(jìn)行1 次療效評(píng)價(jià)，直到出現(xiàn)疾病進(jìn)展或者無(wú)法耐受的不良反應(yīng)。治療中出現(xiàn)與多西他賽相關(guān)的3 級(jí)及以上的不良反應(yīng)，下個(gè)周期減量20%。出現(xiàn)與信迪利單抗相關(guān)的3 級(jí)及以上的不良反應(yīng)，暫停給藥直至不良反應(yīng)恢復(fù)至0～1 級(jí)或考慮永久停藥。

1.3 觀察指標(biāo)及方法

1.3.1 觀察終點(diǎn) 無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（progressionfree survival，PFS）表示病人自該聯(lián)合方案治療開始起至疾病進(jìn)展或疾病無(wú)進(jìn)展末次隨訪的時(shí)間，隨訪截止日期為2021年4月。

1.3.2 療效評(píng)價(jià) 所有病人每2個(gè)周期進(jìn)行1次CT或MRI 檢查，按實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）1.1版，療效分為：完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定、疾病進(jìn)展。總有效率定義為（完全緩解+部分緩解）/總例數(shù)×100%。疾病控制率（DCR）定義為（完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定）/總例數(shù)×100%。

1.3.3 不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 不良反應(yīng)采用美國(guó)國(guó)家癌癥研究所通用毒性標(biāo)準(zhǔn)v4.0，主要不良反應(yīng)包括骨髓抑制、肝臟毒性、乏力等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 20.0 軟件統(tǒng)計(jì)。用χ2檢驗(yàn)對(duì)兩組計(jì)數(shù)資料進(jìn)行比較；應(yīng)用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析，行l(wèi)og-rank 檢驗(yàn)，并繪制生存曲線，應(yīng)用Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析影響病人預(yù)后的因素，并計(jì)算各自的風(fēng)險(xiǎn)比（HR）和95%置信區(qū)間（CI）。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較兩組病人的年齡、性別等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組具有可比性，見(jiàn)表1。

2.2 療效比較放療組總有效率、DCR 分別為46.43%、75.00%，無(wú)放療組的總有效率、DCR 分別為40.48%、71.43%，但兩組總有效率、DCR 比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。截至隨訪時(shí)間，仍有2 例病人繼續(xù)接受聯(lián)合方案治療。放療組和無(wú)放療組病人中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（mPFS）分別為7.9個(gè)月［95%CI：（7.1，8.7）］和6.5 個(gè)月［95%CI：（5.4，7.6）］，log-rank P=0.004，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；將放療組的病人按放療結(jié)束至開始信迪利單抗治療的時(shí)間進(jìn)行分層分析，分為時(shí)間間隔≤6 個(gè)月（12 例）和＞6 個(gè)月（16 例），兩者的mPFS 分別為8.6 個(gè)月［95%CI：（7.4，9.8）］和7.5 個(gè)月［95%CI：（6.7，8.3）］，log-rank P=0.297，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 生存分析單因素分析中，與年齡、性別、病理類型、吸煙史等因素相比，既往胸部放療［HR=0.490，95%CI：（0.296，0.810）；P=0.005］是改善PFS預(yù)后的保護(hù)性因素，ECOG 評(píng)分不佳［HR=2.491，95%CI：（1.482，4.187）；P=0.001］、腦 轉(zhuǎn) 移［HR=1.795，95%CI：（1.026，3.138）；P=0.040］是影響PFS預(yù)后的危險(xiǎn)性因素（表3），并繪制生存曲線（圖1～3）。依據(jù)單因素分析結(jié)果，將P＜0.05 的因素（既往胸部放療、ECOG 評(píng)分、腦轉(zhuǎn)移）納入多因素回歸分析，結(jié) 果 示 既 往 胸 部 放 療［HR=0.524，95%CI：（0.371，0.868）；P=0.012］是改善PFS 的獨(dú)立保護(hù)性因素，ECOG 評(píng)分不佳［HR=2.830，95%CI：（1.649，4.858）；P＜0.001］、腦 轉(zhuǎn) 移［HR=1.941，95%CI：（1.085，3.473）；P=0.025］是預(yù)后較差的獨(dú)立危險(xiǎn)性因素。

表3 與Ⅳ期無(wú)基因突變非小細(xì)胞肺癌70例PFS相關(guān)的單因素分析

2.4 不良反應(yīng)分析兩組各種不良反應(yīng)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組所有級(jí)別不良反應(yīng)發(fā)生率分別為53.57%和54.76%，P=0.922，3 級(jí)及以上不良反應(yīng)發(fā)生率分別為7.14%和9.52%，P=0.544，詳見(jiàn)表4。上述不良反應(yīng)給予對(duì)癥處理后均好轉(zhuǎn)或消失，總體安全性好。

表1 兩組Ⅳ期無(wú)基因突變非小細(xì)胞肺癌病人一般資料比較/例

表2 兩組Ⅳ期無(wú)基因突變非小細(xì)胞肺癌病人臨床療效比較

表4 兩組Ⅳ期無(wú)基因突變非小細(xì)胞肺癌病人不良反應(yīng)比較/例

圖1 既往胸部放療對(duì)Ⅳ期無(wú)基因突變非小細(xì)胞肺癌70例無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）的影響分析

圖2 不同東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評(píng)分對(duì)Ⅳ期無(wú)基因突變非小細(xì)胞肺癌70例無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）的影響分析

圖3 腦轉(zhuǎn)移對(duì)Ⅳ期無(wú)基因突變非小細(xì)胞肺癌70例無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）的影響分析

3 討論

NSCLC 早期具有隱匿性的特點(diǎn)，臨床分期多是晚期，提示預(yù)后相對(duì)不佳。在晚期NSCLC 中，高耐藥性的發(fā)生導(dǎo)致了放化療、靶向等傳統(tǒng)治療的失敗，免疫治療成為臨床治療中的重要一部分［9］。PD-1是一種下調(diào)效應(yīng)T 細(xì)胞的抑制性檢查點(diǎn)，腫瘤細(xì)胞可通過(guò)激活免疫檢查點(diǎn)發(fā)生免疫逃逸［10］。信迪利單抗通過(guò)與機(jī)體免疫細(xì)胞表面的PD-1 結(jié)合，抑制PD-1 與腫瘤細(xì)胞表面的PD-L1 之間的相互作用，進(jìn)而阻斷了T 細(xì)胞抗腫瘤活性的抑制作用，使T 細(xì)胞重新激活并殺傷癌細(xì)胞［11］。一項(xiàng)臨床前研究表明，信迪利單抗相對(duì)于其他抗PD-1藥物，表現(xiàn)出對(duì)PD-1受體更高的親和力和更強(qiáng)的抗腫瘤作用，且解離速度非常慢，這一特性決定了它對(duì)PD-1通路具有持久的阻斷作用［12］。盡管抗PD-1 免疫治療的效果多與病人PD-L1 表達(dá)水平有關(guān)，但有研究提示無(wú)論其表達(dá)情況如何，聯(lián)合治療可能是提高療效、減少不良反應(yīng)的有效措施［13］。

本研究結(jié)果示，兩組病人的總有效率分別為46.43%、40.48%，DCR 分別為75.00%、71.43%，mPFS分別為7.9、6.5 個(gè)月，與NCT02574598 研究［8］結(jié)果相似，提示免疫與化療聯(lián)合治療的病人生存獲益明顯。本研究中兩組病人總有效率、DCR 比較均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明既往胸部放療無(wú)法預(yù)測(cè)接受ICIs 治療的晚期NSCLC 病人的療效。本研究提示放療組病人有更好的PFS 獲益（P=0.004）。這與Ratnayake 等［14］的回顧性研究結(jié)果一致，該研究發(fā)現(xiàn)給予納武利尤單抗二線治療的轉(zhuǎn)移性非細(xì)胞肺癌病人中，既往或同期接受胸部放療者PFS 獲益明顯（P=0.020）。本研究單因素及多因素分析結(jié)果均表明既往胸部放療是改善病人PFS 預(yù)后的保護(hù)性因素。其可能存在的機(jī)制為：放療誘導(dǎo)腫瘤釋放特異抗原，將其轉(zhuǎn)化為原位疫苗，放療也可調(diào)節(jié)腫瘤新抗原的表達(dá)，進(jìn)而激活先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)，并維持機(jī)體免疫記憶，對(duì)腫瘤做出長(zhǎng)期免疫應(yīng)答，抗PD-1 治療可增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤活性［15］。這種免疫記憶可能是既往放療對(duì)病人生存期影響的機(jī)制之一，但具體的機(jī)制仍需研究證實(shí)［16］。本研究將放療組的病人按放療結(jié)束至開始ICIs治療的時(shí)間進(jìn)行分層分析，結(jié)果示病人的PFS 預(yù)后與該時(shí)間無(wú)明顯關(guān)系。PACIFIC 研究表明放化療與ICIs 續(xù)貫應(yīng)用時(shí)，ICIs 應(yīng)用時(shí)間越早，獲益越明顯［17］。因此本研究可能尚有不足，結(jié)論可能隨著樣本量增大而改變。

本研究還表明腦轉(zhuǎn)移、ECOG 評(píng)分不佳是病人預(yù)后較差的獨(dú)立危險(xiǎn)性因素。腦為NSCLC 常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移器官之一，晚期階段的NSCLC 病人腦轉(zhuǎn)移率高達(dá)30%，嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量［18］。由于肺癌可誘導(dǎo)全身免疫抑制這一特點(diǎn)，推測(cè)腦轉(zhuǎn)移可能在被發(fā)現(xiàn)之前的很長(zhǎng)一段時(shí)間就已經(jīng)發(fā)生［19］。然而，迄今為止的多數(shù)研究都集中在轉(zhuǎn)移性腫瘤治療的階段。免疫治療雖在晚期NSCLC 治療中獲得良好的效果，但在早期疾病中的作用仍不清楚，仍須進(jìn)一步探究。本研究中兩組病人的不良反應(yīng)多為1～2級(jí)，少數(shù)病人發(fā)生3級(jí)及以上不良反應(yīng)，表明病人對(duì)信迪利單抗、多西他賽的副作用尚可耐受。雖然有研究顯示既往有胸部放療的NSCLC 病人在接受帕博利珠單抗治療后肺毒性發(fā)生率更高［17］，但本研究中兩組病人所有級(jí)別不良反應(yīng)發(fā)生率、3 級(jí)及以上不良反應(yīng)發(fā)生率比較均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示既往胸部放療與不良反應(yīng)增加無(wú)關(guān)。

綜上所述，信迪利單抗聯(lián)合多西他賽二線以上治療Ⅳ期無(wú)基因突變NSCLC 有良好的療效和安全性；既往胸部放療有助于接受ICIs 治療的Ⅳ期NSCLC 病人預(yù)后的判斷，具體機(jī)制還需進(jìn)一步研究。本研究也存在一定局限：樣本量偏少。