郭澤，湯華陽(yáng)，高金平，唐先發(fā)，王再興，林國(guó)書(shū)

銀屑病是一種慢性炎癥性皮膚病，一般認(rèn)為可分為4 種亞型，其中尋常型銀屑?。≒V）、紅皮病型銀屑?。‥P）及膿皰型銀屑?。≒P）較為常見(jiàn)［1］。PP中以泛發(fā)性膿皰型銀屑?。℅PP）臨床癥狀較嚴(yán)重，主要表現(xiàn)為全身性紅斑伴膿皰以及敗血癥樣全身癥狀，如發(fā)熱、外周血白細(xì)胞升高和C 反應(yīng)蛋白（CRP）水平升高［1-3］。細(xì)胞因子在銀屑病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮了重要作用，已被證實(shí)的有腫瘤壞死因子α（TNF-ɑ），白細(xì)胞介素（IL）-17，IL-12和IL-23等，針對(duì)這些細(xì)胞因子的生物制劑已被廣泛應(yīng)用于其他類(lèi)型銀屑病的治療及療效評(píng)估［2］。但目前尚無(wú)GPP特異性的標(biāo)志物，考慮到GPP 存在獨(dú)特類(lèi)似敗血癥的表現(xiàn)，本研究嘗試尋找GPP 相關(guān)細(xì)胞因子，為病情嚴(yán)重程度及治療前后療效評(píng)估尋找潛在標(biāo)志物，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性選取安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科2017 年1 月至2019 年12 月收治的132 例銀屑病病人的相關(guān)臨床資料，本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。病人或其近親屬對(duì)研究方案簽署知情同意書(shū)。其中男80例，女52 例；年齡（45.7±15.1）歲；發(fā)病年齡（37.7±13.2）歲。其中包括：尋常型銀屑?。≒V）46 例；紅皮病型銀屑?。‥P）33例；GPP 53例，其中＜18歲病人3例（包括＜1 歲幼兒1 例），無(wú)妊娠期GPP、環(huán)形GPP 及局限型GPP 病人。三組基線指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。所有病人臨床表現(xiàn)和組織病理學(xué)檢查均符合GPP的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］。

表1 三組銀屑病病人人口學(xué)特征比較

1.2 方法所有住院病人均抽取外周靜脈血。首次入院時(shí)采集靜脈血作為治療前樣本，出院時(shí)采集靜脈血作為治療后樣本（納入標(biāo)準(zhǔn)：治療后癥狀體溫均得到明顯控制，經(jīng)3 位皮膚科專(zhuān)科醫(yī)生評(píng)估達(dá)到出院標(biāo)準(zhǔn)，即體溫恢復(fù)正常，膿皰全部消失）。采用VIDAS B.R.A.H.M.S 降鈣素原免疫自動(dòng)分析儀（法國(guó)，馬西·勒托伊爾，BioMérieux）測(cè)量血清降鈣素原濃度；采用IL-6 診斷試劑盒（Siemens Healthineers 生產(chǎn)），化學(xué)發(fā)光法測(cè)量IL-6 水平；采用CRP診斷試劑盒（Diasys，Holzheim，德國(guó)），模塊化DPP自動(dòng)分析儀生物化學(xué)法（Roche Diagnostics GmbH，曼海姆，瑞士）檢測(cè)血清CRP 濃度。所有程序均按照制造商的說(shuō)明進(jìn)行。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用SPSS 23.0 進(jìn)行研究資料分析。觀測(cè)資料主要為計(jì)量數(shù)據(jù)，均通過(guò)正態(tài)性檢驗(yàn)，以± s描述，組間的比較為單因素方差分析+兩兩比較LSD-t 檢驗(yàn)；同組內(nèi)前后比較為配對(duì)t 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或率描述，組間比較為χ2檢驗(yàn)。此外，相關(guān)分析為Pearson相關(guān)性分析。診斷評(píng)估價(jià)值分析為受試者工作特征曲線（ROC 曲線）分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 三組外周血降鈣素原水平治療前后比較治療前GPP病人的降鈣素原水平均顯著高于PV 及EP（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 三組銀屑病病人外周血降鈣素原水平治療前后比較/（μg/L，± s）

表2 三組銀屑病病人外周血降鈣素原水平治療前后比較/（μg/L，± s）

注：PV 為尋常型銀屑病，EP 為紅皮病型銀屑病，GPP 為泛發(fā)性膿皰型銀屑病。①與PV組比較，P＜0.05。②與EP組比較，P＜0.05。

組別PV EP GPP F值P值例數(shù)46 33 53降鈣素原治療前0.11±0.05 0.14±0.04①0.41±0.14①②145.96＜0.001治療后0.03±0.01 0.04±0.01 0.04±0.01①15.77＜0.001前后差值-0.08±0.05-0.10±0.05-0.37±0.12 22.09＜0.001配對(duì)t檢驗(yàn)t值10.85 11.49 22.45 P值＜0.001＜0.001＜0.001

2.2 三組外周血IL-6 水平治療前后比較治療前GPP 病 人 的IL-6 水 平 均 顯 著 高 于PV 及EP（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 三組銀屑病病人外周血IL-6水平治療前后比較/（ng/L，± s）

表3 三組銀屑病病人外周血IL-6水平治療前后比較/（ng/L，± s）

注：IL-6 為白細(xì)胞介素-6，PV 為尋常型銀屑病，EP 為紅皮病型銀屑病，GPP為泛發(fā)性膿皰型銀屑病。①與PV組比較，P＜0.05。②與EP組比較，P＜0.05。

組別PV EP GPP F值P值例數(shù)46 33 53 IL-6治療前21.76±8.28 32.57±9.39①57.75±11.48①②161.96＜0.001治療后4.22±1.13 4.85±1.31①4.98±1.34①4.69 0.011前后差值-17.54±11.05-27.72±7.90-52.77±6.64 98.37＜0.001配對(duì)t檢驗(yàn)t值10.77 20.16 50.26 P值＜0.001＜0.001＜0.001

2.3 GPP 病人治療前后降鈣素原及IL-6 水平的變化情況GPP 病人治療后的降鈣素原、IL-6 水平明顯降低，和治療前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2，3。

2.4 降鈣素原、IL-6水平與CRP水平的相關(guān)性降鈣素原與IL-6、CRP 水平無(wú)顯著相關(guān)性（r=0.05，P=0.743；r=0.04，P=0.800），但血清IL-6 和CRP 水平之間呈正相關(guān)（r=0.40，P=0.003）。

2.5 降鈣素原、IL-6 對(duì)GPP 病人病情嚴(yán)重程度的評(píng)估價(jià)值分析與PV、EP 兩類(lèi)型病人相比，GPP 病人的血清降鈣素原及IL-6水平均有明顯增加，且IL-6 與傳統(tǒng)感染指標(biāo)CRP 呈正相關(guān)，故采用ROC 分析進(jìn)一步探討治療前血清降鈣素原及IL-6 水平作為病情嚴(yán)重程度判斷的評(píng)估價(jià)值。（1）兩指標(biāo)單獨(dú)應(yīng)用：以GPP 組為陽(yáng)性樣本，以其他兩組為陰性樣本，建立ROC 曲線診斷分析模型，并采用組段建模模式：被分析指標(biāo)按樣本總水平數(shù)值范圍劃分為若干個(gè)組段。再以軟件擬合之ROC 曲線讀取約登指數(shù)最大值點(diǎn)，對(duì)應(yīng)計(jì)算理論閾值和靈敏度、特異度。經(jīng)ROC 分析知：降鈣素原、IL-6 對(duì)GPP 病人病情嚴(yán)重程度評(píng)估的AUC 95%CI 分別為0.738（0.569，0.957）、0.787（0.661，0.937），有較高的應(yīng)用價(jià)值。（2）兩指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用：采用SPSS 軟件的聯(lián)合應(yīng)用ROC 理論模式，結(jié)果：聯(lián)合應(yīng)用對(duì)GPP 病人病情嚴(yán)重程度的評(píng)估價(jià)值明顯高于兩指標(biāo)單獨(dú)應(yīng)用，AUC 95%CI為0.831（0.699，0.988），分析結(jié)果見(jiàn)表4。

表4 降鈣素原、IL-6對(duì)GPP病人病情嚴(yán)重程度評(píng)估價(jià)值分析

3 討論

GPP 是一種較為嚴(yán)重的銀屑病亞型，主要表現(xiàn)為紅斑基礎(chǔ)上反復(fù)發(fā)作的膿皰，常伴有高熱，嚴(yán)重時(shí)可危及生命，治療較為困難［1］。GPP 可由各種因素誘發(fā)產(chǎn)生，感染是其中常見(jiàn)誘因，而皮膚屏障的破壞又進(jìn)一步誘發(fā)了感染的發(fā)生［5-6］。在GPP 的發(fā)病機(jī)制中，細(xì)胞因子發(fā)揮了重要的作用，研究GPP中發(fā)揮作用的細(xì)胞因子，對(duì)GPP 的病情及療效評(píng)估有重要的臨床意義和應(yīng)用前景。

降鈣素原及IL-6 已被證明是細(xì)菌感染的標(biāo)志，同時(shí)可介導(dǎo)炎癥反應(yīng)［7-9］。健康個(gè)體的血清降鈣素原應(yīng)低于臨床測(cè)定的檢測(cè)極限（0.01 μg/L），高于0.15 μg/L 則提示存在細(xì)菌感染［10-11］，而高于0.5 μg/L可提示嚴(yán)重細(xì)菌感染存在［12-13］。本研究收集的病人主要為急性泛發(fā)性及少量?jī)和贕PP 住院病人，病情相對(duì)較重，結(jié)果顯示GPP 病人的血清降鈣素原水平均有明顯增加，且在治療后臨床癥狀得到控制時(shí)下降，雖然這些病人的降鈣素原水平尚未達(dá)到診斷嚴(yán)重細(xì)菌感染的“臨界值（0.5 μg/L）”，但仍然高度提示感染的存在。細(xì)菌感染病人的血清降鈣素原水平與CRP 水平呈正相關(guān)［5，12］，但本研究中GPP 病人血清降鈣素原與CRP 水平無(wú)顯著相關(guān)性，這可能與降鈣素原主要用于反映全身重癥細(xì)菌感染及膿毒血癥，在局部感染變化不明顯相關(guān)。

IL-6 是細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)中的重要成員，在急性炎癥反應(yīng)中處于中心地位，與炎性疾病及感染程度直接相關(guān)，能夠更快地診斷早期炎癥及預(yù)警膿毒癥的發(fā)生，可作為反映機(jī)體感染和炎癥控制的敏感指標(biāo)［13-14］。本研究證實(shí)與PV 及EP 病人相比，GPP 病人的血清IL-6 水平均有顯著性增加，且在治療后臨床癥狀得到控制后明顯下降（P＜0.01），較之降鈣素原臨床差異更顯著。并且在分析與傳統(tǒng)感染指標(biāo)CRP 水平變化性時(shí)，結(jié)果亦證實(shí)IL-6 與CRP 表達(dá)量的變化具有相關(guān)性。這一結(jié)果可能與IL-6 的分子生物學(xué)特性相關(guān)，IL-6 已被報(bào)道可促進(jìn)下游通路中IL-12 及IL-23 的表達(dá)，而IL-12 及IL-23 已被證實(shí)在銀屑病的發(fā)病中起著重要的促進(jìn)作用［14］。該結(jié)果一方面提示IL-6 在GPP 中與病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)，較之降鈣素原更為敏感；另一方面提示可聯(lián)合CRP 優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)作為療效監(jiān)測(cè)指標(biāo)，參考兩者水平變化診斷價(jià)值更高。

本研究的ROC 分析顯示：病人的血清降鈣素原、IL-6水平及其聯(lián)合應(yīng)用，對(duì)GPP病人病情嚴(yán)重程度評(píng)估的AUC 95%CI 分別為0.738（0.569，0.957）、0.787（0.661，0.937）、0.831（0.699，0.988）。一般來(lái)講，AUC 值在0.7 以上，即可認(rèn)為其評(píng)估價(jià)值較高，而血清降鈣素原、IL-6 水平的聯(lián)合應(yīng)用，更達(dá)0.8 以上，進(jìn)一步證實(shí)降鈣素原及IL-6 可作為GPP 病人病情嚴(yán)重程度的評(píng)估指標(biāo)［15］。本研究中收集的PV 及EP病人也均系住院病人，亦存在較重的皮膚屏障受損，增加了感染概率，故而在治療前后也可觀察到降鈣素原及IL-6 水平的明顯下降，但其相關(guān)性及ROC 分析結(jié)果均未進(jìn)一步提示有作為病情嚴(yán)重程度判斷的價(jià)值。

總之，本研究證實(shí)與PV 及EP病人相比，GPP病人的血清降鈣素原及IL-6 水平均有明顯增加，且在治療后臨床癥狀得到控制時(shí)下降，IL-6 與傳統(tǒng)感染指標(biāo)CRP 有顯著相關(guān)性，可作為病情嚴(yán)重程度判斷及療效觀察的潛在標(biāo)志物。