劉成琳，夏清瑤，劉雪坤，邊 東，武子敬

（通化師范學(xué)院·吉林通化·134002）

芎麻滴丸方源于《醫(yī)宗金鑒》卷四十三的芎麻湯。芎麻湯由川芎和天麻兩味中藥按4∶1配伍比例組成[1]，主治風(fēng)痰頭痛、眩暈欲吐，為治療偏頭痛的經(jīng)典方劑。偏頭痛又名原發(fā)性血管神經(jīng)頭痛，是一種常見(jiàn)的慢性腦血管疾病[2]。芎麻滴丸是由芎麻湯配方經(jīng)中藥現(xiàn)代化制備工藝制備而成的中藥復(fù)方現(xiàn)代制劑[3]。其主要有效成分為天麻素、阿魏酸和川芎嗪[4]。臨床上主要用于治療老年癡呆類型中的血管性癡呆（VD）[5]以及對(duì)不同缺血時(shí)腦組織氧化應(yīng)激損傷的保護(hù)作用[1]。川芎為傘形科植物川芎（Ligusticum chuanxiong Hort.）的干燥根莖。其味辛，性溫，歸肝、膽、心包經(jīng)，具有活血行氣，祛風(fēng)止痛的功效[6]。屬活血止痛藥，主產(chǎn)于中國(guó)西南地區(qū)。藥理作用有鎮(zhèn)痛、抗腫瘤、抗炎、抗腦缺血等[7]。天麻為蘭科植物天麻（Gastrodia elata Bl.）的干燥塊莖，其味甘，性平；歸肝經(jīng)。具有息風(fēng)止痙，平抑肝陽(yáng)，祛風(fēng)通絡(luò)的功效[8]，主要藥用有效成分為天麻素。常應(yīng)用于高血壓、腦血管病等疾病的治療[9]。

滴丸劑型為固體制劑，是藥物與基質(zhì)加熱熔融后滴入冷凝液后制成的丸狀制劑。具有起效快、療效好、副作用小、質(zhì)量穩(wěn)定且易控制以及制備工藝簡(jiǎn)單等優(yōu)點(diǎn)，可顯著提高藥物溶出速率和藥物生物利用度并增加藥物的穩(wěn)定性[10]。滴丸的種類多樣，如緩釋滴丸、自微乳滴丸、結(jié)腸靶向滴丸、腸溶滴丸等[11]。Box-Behnken響應(yīng)面分析法是由Box等提出，綜合試驗(yàn)設(shè)計(jì)和數(shù)學(xué)建模的優(yōu)化方法Box-Behnken響應(yīng)面分析法能有效優(yōu)化工藝參數(shù)，目前廣泛應(yīng)用于制藥、化工、環(huán)境等領(lǐng)域[12-13]。

目前，芎麻方在臨床上常用劑型以湯劑為主，但湯劑存在需現(xiàn)用現(xiàn)制，不易保存與攜帶，服用體積大等缺點(diǎn)。因此，為了使芎麻方能夠更好地應(yīng)用于臨床中，本課題將芎麻方制備成滴丸劑。滴丸劑相比于湯劑對(duì)于芎麻方在臨床應(yīng)用中能夠發(fā)揮更大的作用。本實(shí)驗(yàn)采用單因素法結(jié)合Box-Behnken響應(yīng)面分析法優(yōu)化芎麻滴丸的制備工藝，確定制備滴丸最佳制備工藝中的滴速、天麻與川芎配伍的比例以及藥液溫度。結(jié)果表面優(yōu)化后的滴丸制備工藝穩(wěn)定可行，可以代替現(xiàn)有的傳統(tǒng)制備工藝。

1 實(shí)驗(yàn)儀器與材料

1.1 材料

川芎、天麻（購(gòu)于通化醫(yī)藥大廈）；無(wú)水乙醇（天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司）；聚乙二醇4000（天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司）；聚乙二醇6000（天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司）液體石蠟（天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司）。

1.2 儀器

精密電子天平(天津天馬恒基儀器有限公司)；循環(huán)水式真空泵(鄭州長(zhǎng)城科工貿(mào)有限公司)；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀（上海亞榮生化儀器廠）；SG3300H超聲波清洗器(上海冠特超聲儀器有限公司)。

2 方法與結(jié)果

2.1 芎麻提取物的制備

稱取川芎藥材80 g、天麻藥材20 g，置圓底燒瓶中，提取三次各2、1.5、1h，每次加70%乙醇10、8、6倍量，合并提取液減壓濃縮，冷凍干燥，即得芎麻提取物。

2.2 Box-Behnken Design試驗(yàn)設(shè)計(jì)

根據(jù)上述單因素試驗(yàn)結(jié)果，以料液比（A）、藥液溫度（B）和滴速（C）為影響滴丸制備的三個(gè)因素，以制得滴丸的外觀質(zhì)量評(píng)價(jià)、丸重變異系數(shù)和溶散時(shí)限為考察指標(biāo)運(yùn)用Design-Expert 12軟件分析數(shù)據(jù)，采用綜合加權(quán)評(píng)定的方法計(jì)算OD值，OD=（外觀質(zhì)量評(píng)價(jià)×0.4/外觀質(zhì)量評(píng)價(jià)最高分+丸重變異系數(shù)最小值×0.3/丸重變異系數(shù)+溶散時(shí)限最小值×0.3/溶散時(shí)限）100%。不同條件下計(jì)算所得OD值越大，表明試驗(yàn)結(jié)果越精良，制備工藝越優(yōu)。

2.3 滴丸工藝驗(yàn)證

按上述滴丸最佳制備工藝，制備3批，并對(duì)各響應(yīng)指標(biāo)進(jìn)行檢查。

2.4 Box-Behnken Design試驗(yàn)設(shè)計(jì)結(jié)果

Box-Behnken Design試驗(yàn)設(shè)計(jì)影響芎麻滴丸劑的因素和水平見(jiàn)表1、試驗(yàn)設(shè)計(jì)與計(jì)算結(jié)果見(jiàn)表2、回歸模型方差分析見(jiàn)表3，效應(yīng)曲面圖見(jiàn)圖1。影響滴丸劑質(zhì)量的制備工藝因素基質(zhì)與藥物 比（A）、藥液溫度（B）和滴速（C）經(jīng)回歸擬合得到回歸方程：Y（OD）=0.0001A+0.0001B+0.0129C+0.0001AB+0.0020AC+0.0598A2+0.0202B2+0.1305C2，R2=0.9982，P＜0.0001，

圖1 各因素對(duì)滴丸制備的響應(yīng)面圖

表1 Box-Behnken Design試驗(yàn)設(shè)計(jì)因素水平表

表2 試驗(yàn)設(shè)計(jì)與結(jié)果

表3 方差分析

表明模型的差異性顯著；失擬項(xiàng)P＞0.05失擬項(xiàng)不顯著，說(shuō)明該模型擬合度和可信度均有效，試驗(yàn)誤差小，因此，可用此模型對(duì)影響滴丸制備工藝的因素料液比、藥液溫度和滴速進(jìn)行分析和預(yù)測(cè)。

3 討論

影響滴丸制備工藝的因素較多，如果在優(yōu)化制備工藝時(shí)處處考慮，則會(huì)因試驗(yàn)次數(shù)過(guò)多而難以實(shí)施[14]。

因此，本實(shí)驗(yàn)首先通過(guò)單因素實(shí)驗(yàn)結(jié)果確定料液比、藥液溫度以及滴速為主要影響滴丸制備因素。

本文對(duì)芎麻滴丸的制備工藝進(jìn)行了系統(tǒng)的研究后決定采用Box-Behnken響應(yīng)面分析法優(yōu)化芎麻滴丸的制備工藝。Box-Behnken響應(yīng)面法將樣本點(diǎn)進(jìn)行試驗(yàn)后回歸擬合建立因素與結(jié)果的多元二次方程及回歸模型，得到工藝最優(yōu)參數(shù)[15]。它能對(duì)影響因素進(jìn)行快速且有效的優(yōu)化，提高實(shí)驗(yàn)的準(zhǔn)確性與可信度[16]。正交試驗(yàn)只能分析獨(dú)立的試驗(yàn)點(diǎn)來(lái)篩選最優(yōu)方案，響應(yīng)面法可以連續(xù)分析試驗(yàn)的各水平來(lái)篩選最優(yōu)方案[17]。因此，相比于正交試驗(yàn)法，響應(yīng)面法能夠得到更精確的工藝參數(shù)，篩選出最優(yōu)工藝方案。

優(yōu)化后的處方確認(rèn)為：基質(zhì)與藥物比為4∶6∶1、藥液溫度為90℃、滴速為30 d/min。驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，芎麻滴丸的最佳成型工藝穩(wěn)定可行，制備的芎麻滴丸大小均勻，形態(tài)圓整，藥物起效快且質(zhì)量穩(wěn)定。

目前，對(duì)于芎麻滴丸制備工藝研究較少，研究主要集中在其芎麻方劑的化學(xué)成分、藥理作用以及芎麻滴丸的臨床應(yīng)用。本實(shí)驗(yàn)通過(guò)應(yīng)用Box-Behnken響應(yīng)面分析法優(yōu)化了芎麻滴丸的制備工藝，使優(yōu)化后的制備工藝制備的芎麻滴丸相比于傳統(tǒng)制備工藝制備的芎麻滴丸外觀質(zhì)量更高，丸重變異系數(shù)與溶散時(shí)限更小。

綜上所述，本實(shí)驗(yàn)中的芎麻滴丸制備工藝的最優(yōu)處方制得的芎麻滴丸各方面都優(yōu)于傳統(tǒng)制備工藝，可為今后芎麻滴丸應(yīng)用規(guī)模化生產(chǎn)提供參考。