柳竹，蘇東寧，劉亙梁，王雪梅，王展，馬惠姿，馮濤,2,3

自主神經(jīng)功能損害是帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）患者常見的非運動癥狀。體位性低血壓（orthostatic hypotension，OH）與臥位高血壓（supine hypertension，SH）這一對相反的心血管系統(tǒng)自主神經(jīng)功能受損癥狀常存在或并存于PD 患者中，僅29%的PD 患者既沒有OH 也沒有SH[1,2]。社區(qū)流調(diào)顯示健康老人OH的發(fā)生率約為2%，在高血壓得到控制的老人中增加到5%，在高血壓未得到控制的老人中增加到19%[3]。對于同時存在OH和SH的PD患者，SH相關的心腦血管并發(fā)癥的風險經(jīng)常被判斷為與慢性高血壓相似，給予相應治療的結(jié)果可能增加OH的風險；另一方面，OH的治療也可能加重SH，增加心腦血管疾病的風險。在PD患者中，心血管自主神經(jīng)功能障礙的患者更有可能表現(xiàn)出認知障礙，并且增加心腦血管疾病發(fā)生的風險[4]。但目前少有針對PD患者合并OH及SH的臨床研究及其與心腦血管風險之間的研究。此外，多項研究表明多巴胺能藥物可能會誘發(fā)OH，或加重PD 患者OH的血壓下降[5-7]。因此，本研究將藥物的影響也納入觀察范圍，探討更全面的PD患者血流動力學特征。

1 資料與方法

1.1 一般資料

連續(xù)觀察2018年1月至2019年6月我科收治的合并OH的PD患者198例。所有入組患者依據(jù)臥位高血壓的診斷，在仰臥位休息至少5 min后測量的收縮壓≥140 mmHg 和/或舒張壓≥90 mmHg[4,10]，分為臥位高血壓組（SH組）及無臥位高血壓組（無SH組）。

入組標準：①年齡18～80 歲；②符合國際帕金森病和運動障礙學會2015年帕金森病臨床診斷標準[8]；③在床旁臥立位試驗中符合OH 診斷：由仰臥位變?yōu)橹绷⑽缓? min內(nèi)收縮壓持續(xù)下降至少20 mmHg或舒張壓持續(xù)下降10 mmHg[9]；④可配合各項量表評估。

排除標準：①排除繼發(fā)性PD合征、PD疊加征或多巴反應肌張力障礙；②排除入組前即診斷患有腎功能不全等可能造成自主神經(jīng)系統(tǒng)損害的基礎疾??；③排除脫水、急性失血、藥物（如降壓藥和抗抑郁藥）、心輸出量減少（如縮窄性心包炎、心肌病和主動脈瓣狹窄）、內(nèi)分泌疾?。ㄈ缒I上腺功能不全和嗜鉻細胞瘤）和血管過度擴張（如類癌綜合征）；③排除嚴重OH 需要服用升壓藥物者。

患者知曉研究內(nèi)容，患者或家屬簽署知情同意書。本研究已通過首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院倫理委員會審核（No.KY2016-028-01）。

1.2 方法

1.2.1 資料收集及量表評估 詳細記錄臨床信息，內(nèi)容包括性別、發(fā)病年齡、病程、目前患有的心腦血管疾?。ㄐ募」Ｋ馈⒛X梗死、腦出血等）、現(xiàn)使用藥物情況、體質(zhì)指數(shù)等。采集血液樣本，包括血糖、血脂、同型半胱氨酸等。由2名運動障礙?？漆t(yī)生測評多項運動功能及非運動功能量表。其中簡易智能精神狀態(tài)檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）總分30 分，總分＜27 分即為認知功能障礙（21～26 為輕度、10～20分為中度、0～9 分為重度）。蒙特利爾認知評估（montreal cognitive assessment，MoCA）滿分30 分，總分≤26分表明存在認知功能障礙，評分越低表明認知功能障礙越嚴重。

1.2.2 血壓測量 臥立位試驗：患者在床邊仰臥位休息5 min后，記錄血壓和心率；隨后在床旁站立，在站立即刻和1、3、5 min時記錄血壓和心率，記錄站立時最低的血壓值。采集時間為急性左旋多巴沖擊試驗服藥前以及服藥后1、2、3 h。每個時間點血壓均測量2次，取平均值。服藥前及服藥后出現(xiàn)OH 的患者納入本研究。臨床顯著OH 為站立姿勢下的平均動脈壓（mean arterial pressure，MAP）≤75 mmHg；MAP=(收縮壓+2×舒張壓)/3[11]。

1.2.3 急性左旋多巴沖擊試驗 急性左旋多巴沖擊試驗前72 h 停服多巴胺能受體激動劑，試驗前12 h 停服左旋多巴、復方多巴及其他抗PD 藥物。予左旋多巴/芐絲肼（美多芭，上海羅氏制藥公司）口服，采用階梯式給藥方法，最大劑量200/50 mg。采用MDS-UPDRS Ⅲ評價服藥前及服藥后1 h、2 h 和3 h 臨床改善率，最大改善率%=(服藥前評分-服藥后最低評分)/服藥前評分×100%。

1.2.4 量表測評 所有研究對象均進行量表測評，包括運動功能及非運動功能量表。

1.3 統(tǒng)計學處理

應用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布以及方差齊性的計量資料以（±s）表示，t檢驗；不符合正態(tài)分布計量資料用M(95%CI)表示，秩和檢驗；計數(shù)資料以率表示，χ2檢驗；各組間和組內(nèi)血壓分析，重復測量方差分析；PD患者伴發(fā)OH及SH的相關因素分析采用二元Logistic回歸分析；P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

本組共納入OH-PD患者198例，平均年齡（62.68±10.17）歲，平均病程（9.28±3.72）年。123 例（62.1%）納入SH組，75例納入無SH組。

2.1 2組臨床資料比較

2組間年齡、性別、病程、左旋多巴等效劑量無明顯差異。與無SH 組相比，SH 組同型半胱氨酸略高（P=0.043），余各項心腦血管病高危因素差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；SH 組MDS-UPDRS III 運動功能總分及姿勢步態(tài)異常得分更高（P＜0.05）；SH 組在服藥前臥立位試驗及急性左旋多巴沖擊試驗后收縮壓下降最大差值較高（P＜0.05），但出現(xiàn)臨床顯著OH 的發(fā)生率較低（P＜0.05）；其他指標2 組間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1、圖1。Logistic回歸分析顯示，無SH 的PD-OH 患者出現(xiàn)臨床顯著OH 的風險是有SH 的PD-OH患者的近3倍（OR=2.991,P=0.002），見表2。

表1 2組患者的臨床資料比較

圖1 2組患者在服藥前臥立位試驗及急性左旋多巴沖擊試驗中收縮壓比較

表2 OH-PD患者發(fā)生SH的危險因素分析

2.2 2組各量表評分比較

SH組和無SH組間各非運動癥狀量表評分差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。雖然SH 組的生活質(zhì)量評分（PDQ-39）明顯高于無SH 組（P＜0.05），見表3，但因PDQ-39與疾病嚴重程度有關，為去除疾病嚴重程度等因素對結(jié)果的影響，采用一般線性模型對年齡、病程、性別、MDS-UPDRS III（關期）等項目進行校正后，差異無統(tǒng)計學意義（F=1.541，P=0.217）。

表3 2組患者的非運動功能量表評分比較[分,M(95%CI)或例(%)]

注：HAMD-漢密爾頓抑郁量表；HAMA-漢密爾頓焦慮量表；CCS-Cleveland便秘評分系統(tǒng)；MAES-改良淡漠評定量表；PSQI-匹茨茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表；RBDSQ-快速眼動睡眠期行為障礙問卷；SCOPA-AUT-自主神經(jīng)癥狀量表；QUIP-帕金森病沖動與強迫控制障礙問卷；FOGQ-凍結(jié)步態(tài)問卷；PDQ-39-帕金森病日常生活質(zhì)量問卷調(diào)查

2.3 2組患者的認知功能比較

2組認知功能評分結(jié)果顯示，SH組的MMSE量表回憶能力子項、定向力子項、MoCA 量表總分、視空間與執(zhí)行功能子項、定向力子項的評分均低于無SH 組（均P＜0.05），見表4。

表4 2組認知功能比較（分, ±s）

表4 2組認知功能比較（分, ±s）

注：MMSE-簡易智能精神狀態(tài)檢查量表；MoCA-蒙特利爾認知評估

量表MMSE記憶力注意力和計算力回憶能力語言能力定向力MoCA視空間與執(zhí)行功能注意力與計算力抽象能力語言能力延遲回憶定向力SH組（123例）24.50±4.68 2.82±0.52 3.64±1.64 2.23±0.95 7.43±1.65 4.89±1.27 19.47±6.04 2.35±1.62 4.70±1.57 1.22±0.84 4.34±1.42 1.71±1.69 4.91±1.38無SH組（75例）25.82±4.26 2.75±0.76 3.97±1.45 2.66±0.70 8.00±1.27 5.23±1.37 21.56±5.54 3.43±1.43 5.03±1.30 1.30±0.84 4.83±0.99 1.77±1.88 5.31±1.26 t值1.810－0.578－0.858 2.331 1.772 2.242 2.200 3.204 1.027 0.440 1.752 1.123 2.511 P值0.072 0.564 0.391 0.022 0.079 0.028 0.029 0.002 0.307 0.661 0.083 0.264 0.015

95 例（47.98%）PD-OH 患者經(jīng)過MMSE 評估有認知 障 礙，其 中 輕 度62 例（31.31%）、中 度32 例（16.16%），重度1 例（0.5%）。155 例（78.28%）PD-OH患者經(jīng)過MoCA量表評估后有認知障礙。各認知障礙及不同程度的認知障礙發(fā)生率SH組與無SH組間差異無統(tǒng)計學意義，見表5。

表5 2組認知障礙發(fā)生率比較[例(%)]

3 討論

Schmidt等[12]回顧性研究結(jié)果顯示48%的PD患者有夜間高血壓，尤其是OH 患者，但PD 患者同時患有OH 和SH 的發(fā)生率尚無明確數(shù)據(jù)。在本研究中，PD-OH患者中同時存在SH的發(fā)生率高達62.1%，填補了這一方面的數(shù)據(jù)空白，證實同時存在OH和SH這兩種相反的自主神經(jīng)受損癥狀在PD患者中極為常見，應引起注意。PD 患者同時出現(xiàn)OH 和SH 表明二者可能有共同的機制。研究發(fā)現(xiàn)尿鈉排泄與腎臟灌注壓相關，SH 可能喚起壓力性鈉尿，導致相對的日間低血容量和OH[4]。兩者同時發(fā)生的另一個可能是共同決定因素，如血管壓力感受器受損[13]，導致血壓變異性增大，血壓大幅度波動。

慢性高血壓與心腦血管的風險升高有關，如左心室肥大、充血性心力衰竭、心房顫動和慢性腎衰竭。但我們沒有發(fā)現(xiàn)PD-OH患者伴有SH明顯增加心腦血管風險的證據(jù)。與無SH 組相比，SH 組同型半胱氨酸略高（P=0.043），余各項心腦血管疾病高危因素無明顯差異。但基于本研究為橫斷面研究，應做前瞻性隊列研究進一步明確。

此外，我們發(fā)現(xiàn)雖然PD 合并OH 和SH 的患者在體位性變化時血壓下降更顯著，但SH卻是服用左旋多巴后血壓下降出現(xiàn)有臨床顯著OH的保護因素。這提示適當?shù)腟H未明顯增加心腦血管疾病風險，且對嚴重的OH 起到一定保護作用。無SH 的PD-OH 患者出現(xiàn)臨床顯著OH 的風險是有SH 的PD-OH 患者的近3倍。與慢性高血壓的長期后遺癥不同，OH 對PD 患者的風險是直接的健康威脅。同時存在OH 和SH 的患者中沒有顯示出高血壓治療的長期益處，PD患者中的SH 可能與非PD 患者的SH 不同，后者是持續(xù)的，動脈硬化等可能更普遍[9]。

普遍認為OH可增加PD患者跌倒的風險，其原因包括凍結(jié)步態(tài)、慌張步態(tài)和姿勢反射受損等[14]。40%的PD患者出現(xiàn)過跌倒，其中29%由于OH引起的一過性暈厥[15]。在本研究中，SH組的MDS-UPDRS III運動功能總分及姿勢步態(tài)異常得分更高，提示對于PD-OH合并SH 的患者，血壓下降更為明顯，姿勢步態(tài)障礙更為凸顯，需注意防護，且在選擇制定降壓方案時需更為謹慎。

除了跌倒的直接風險外，較無OH 的PD 患者，PD-OH患者癡呆的風險增加。Kim等[16]在一項針對87例新發(fā)PD的研究中，發(fā)現(xiàn)14例癡呆患者，其中10例伴OH，11例伴SH；在13例同時患有OH和SH的患者中，9 例患有癡呆，其余4 例有輕度認知障礙。本研究中，伴有SH 的PD-OH 患者中有39 例（31.71%）為輕度認知障礙，21例（17.07%）為中度認知障礙，唯一的1例重度認知障礙患者也在SH 組。但SH 組和無SH 組PD-OH 患者的認知障礙發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。另外，本研究還發(fā)現(xiàn)伴有SH 的PD-OH 患者MoCA 認知評分顯著低于無SH 組，尤其是視空間與執(zhí)行功能、定向力。Anang JB等[17]發(fā)現(xiàn)臥立位血壓測試中收縮壓下降超過10 mmHg的患者患癡呆癥的風險比無OH的PD患者高7倍。因伴有SH的PD-OH患者收縮壓下降值更高，對于伴有SH 的PD-OH 患者對認知功能的影響值得進一步探討。

綜上所述，PD 患者中合并OH 及SH 的發(fā)生率高，共同出現(xiàn)提示可能有共同的機制。尚未發(fā)現(xiàn)PD-OH伴有SH 較PD-OH 無SH 的患者存在增加心腦血管疾病的證據(jù)，且合并SH的PD-OH患者出現(xiàn)臨床顯著OH的發(fā)生率更低，適當?shù)腟H在OH中可能起到一定保護作用。PD-OH 伴SH 患者較無SH 的患者姿勢異常得分增高，認知功能評分降低，需注意跌倒和癡呆風險。