張荷月，徐鋒，金添強，王俊旗，范津銘，戴朝六

中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院普通外科，遼寧 沈陽 110004

肝內(nèi)膽管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC)是來源于肝內(nèi)膽管上皮細胞的惡性腫瘤，近年來發(fā)病率呈上升趨勢[1]。根治性手術(shù)切除是目前唯一能夠治愈ICC的手段，但術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響病人長期生存的獨立危險因素[2]，故術(shù)前判斷是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對于能否根治性切除病灶及腫瘤分期尤為重要。目前術(shù)前判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否主要憑借影像學(xué)手段，對于影像學(xué)診斷淋巴結(jié)陽性的病人，已達成共識需要常規(guī)行區(qū)域淋巴結(jié)清掃(lymph node dissection，LND)，但對于影像學(xué)診斷淋巴結(jié)陰性的病人是否需要常規(guī)行LND尚有爭議[3]。鑒于此，筆者團隊總結(jié)本中心數(shù)據(jù)，探討LND對術(shù)前影像學(xué)診斷淋巴結(jié)陰性的ICC病人預(yù)后的影響，現(xiàn)報告如下。

資料與方法

一、一般資料

回顧性收集2014年1月至2019年9月在中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院普通外科行手術(shù)切除的ICC病人臨床資料。依據(jù)納入標準和排除標準篩選病例，將篩選出的病例按照是否行LND，分為LND組和淋巴結(jié)未清掃組(NLND組)。納入標準：(1)術(shù)后病理證實為ICC；(2)行根治性(R0)切除；(3)術(shù)前影像學(xué)檢查評估，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。排除標準：(1)聯(lián)合其他臟器惡性腫瘤切除者；(2)資料缺失及失訪者；(3)死亡原因與疾病本身無關(guān)者。本研究的病例納入流程見圖1。本研究經(jīng)中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院倫理委員會批準(批件號：2021PS593K)，病人及家屬均簽署知情同意書。

二、相關(guān)定義

影像學(xué)診斷淋巴結(jié)陰性：指病人術(shù)前所有影像學(xué)檢查如US、CT、MRI、PET-CT等均診斷淋巴結(jié)陰性。根治性切除：指完整切除肝內(nèi)腫瘤病灶，術(shù)后病理證實肝內(nèi)腫瘤病灶切緣陰性。

注：PSM.傾向性評分匹配；LND.淋巴結(jié)清掃；NLND.淋巴結(jié)未清掃。圖1 納入病人流程圖

三、分析指標

收集資料如下：病人性別、年齡、肝病史、術(shù)前化驗指標、術(shù)前影像學(xué)檢查；術(shù)中指標(手術(shù)時間，術(shù)中出血量)；術(shù)后指標(并發(fā)癥，術(shù)后住院時間，引流管拔除時間)；腫瘤指標(腫瘤位置、數(shù)目、大小，有無重要管道侵犯，病理類型，分化程度，淋巴結(jié)病理結(jié)果、個數(shù)、組別)；隨訪資料(復(fù)發(fā)情況，復(fù)發(fā)時間和死亡時間)。

四、隨訪方式

病人術(shù)后復(fù)查項目包括化驗(血生化，腫瘤標志物)和影像學(xué)檢查(增強CT或增強MRI)。所有病人以門診、住院和(或)電話隨訪，依據(jù)住院記錄和(或)隨訪時家屬陳述情況判定死亡原因是否與ICC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移有關(guān)。隨訪截至2020年10月31日。5例失訪，1例死于外傷腦出血，1例合并胃癌，均予以排除。

五、統(tǒng)計學(xué)分析

結(jié) 果

一、病人基線資料

本研究共納入92例ICC病人，其中LND組43例，NLND組49例。PSM前，兩組病人肝炎、肝硬化、肝內(nèi)膽管結(jié)石和CA19-9水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；兩組在年齡、性別、CEA、Child-Pugh分級、分化程度、病理類型以及腫瘤數(shù)量、大小和位置等方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。PSM匹配后，LND組和NLND組各36例，基線特征全部達到平衡(P>0.05)，詳見表1。

表1 傾向性評分匹配(PSM)前后病人臨床特征及腫瘤特征(例)

二、PSM匹配前LND組與NLND組術(shù)中及術(shù)后情況比較

兩組手術(shù)時間、術(shù)中出血量、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率、術(shù)后拔管時間、術(shù)后住院時間等差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。兩組病人的術(shù)后并發(fā)癥包括發(fā)熱、感染、膽汁漏、胸水、腹水、低蛋白血癥等，按照Clavein分級均為Ⅰ級或Ⅱ級，所有出現(xiàn)并發(fā)癥的病人均經(jīng)保守治療得以恢復(fù)。LND組中位無復(fù)發(fā)生存時間為13個月，NLND組為10個月(P=0.368)；LND組中位總生存時間為20個月，NLND組為16個月(P=0.051)，具體見表2。

LND組1、2年無復(fù)發(fā)生存率分別為50.2%、22.2%，NLND組分別為36.9%、15.4%(P=0.368)；LND組1、2年總生存率分別為78.3%、38.5%，NLND組分別為61.5%、19.9%(P=0.051)，具體見圖2。

注：LND.淋巴結(jié)清掃；NLND.淋巴結(jié)未清掃。圖2 傾向性評分匹配(PSM)前兩組病人生存曲線 A.無復(fù)發(fā)生存時間曲線；B.總生存時間曲線

三、PSM后LND組與NLND組情況比較

PSM后兩組平均手術(shù)時間、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和術(shù)后住院時間，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；LND組術(shù)中出血量大于NLND組(P=0.049)，LND組術(shù)后拔管時間長于NLND組(P=0.013)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義；LND組中位無復(fù)發(fā)生存時間為13個月，NLND組為9個月(χ2=6.195，P=0.012)；LND組中位總生存時間為20個月，NLND組為15個月(χ2=6.601，P=0.010)，具體見表3。

表3 傾向性評分匹配(PSM)后淋巴結(jié)清掃(LND)組與淋巴結(jié)未清掃(NLND)組術(shù)中及術(shù)后指標比較

LND組1、2年無復(fù)發(fā)生存率分別為54.6%、28.0%，NLND組分別為28.7%、9.6%(χ2=6.195，P=0.012)；LND組1、2年總生存率分別為79.7%、37.2%，NLND組分別為60.4%、12.6%(χ2=6.601，P=0.010)，具體見圖3。

圖3 傾向性評分匹配(PSM)后淋巴結(jié)清掃(LND)組與淋巴結(jié)未清掃(NLND)組病人生存曲線 A.無復(fù)發(fā)生存時間曲線；B.總生存時間曲線

四、LND組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與生存狀態(tài)關(guān)系

LND組術(shù)后病理檢查結(jié)果顯示，淋巴結(jié)陽性率為44.19%(19/43)。根據(jù)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況進一步分為轉(zhuǎn)移組(LNDN1組，19例)和未轉(zhuǎn)移組(LNDN0組，24例)。LNDN1組中位清掃淋巴結(jié)數(shù)為6枚(4～7枚)，LNDN0組中位清掃淋巴結(jié)數(shù)為4枚(3～6枚)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.018)。LNDN0組中位無復(fù)發(fā)生存時間為9個月，中位總生存時間為20個月；LNDN1組中位無復(fù)發(fā)生存時間為6個月，中位總生存時間為14個月；兩亞組無復(fù)發(fā)生存時間及總生存時間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，具體見圖4。

圖4 淋巴結(jié)清掃組淋巴結(jié)陰性和陽性病人的生存曲線 A.無復(fù)發(fā)生存時間曲線；B.總生存時間曲線

討 論

對于術(shù)前影像學(xué)診斷淋巴結(jié)陰性的ICC病人，根治性手術(shù)時是否需要常規(guī)行LND尚存爭議[4]。臨床上外科醫(yī)生往往根據(jù)個人經(jīng)驗選擇清掃或不清掃區(qū)域淋巴結(jié)。反對者認為預(yù)防性LND并不能使所有病人生存獲益[5-6]。究其原因，目前LND延長ICC病人生存期的證據(jù)相對不足，且LND可能增加術(shù)中出血量及術(shù)后膽汁漏、乳糜漏等并發(fā)癥的發(fā)生風險。因此，預(yù)防性LND爭議的關(guān)鍵是如何平衡病人手術(shù)風險與生存獲益。本研究結(jié)果顯示，預(yù)防性LND能顯著延長術(shù)前影像學(xué)診斷淋巴結(jié)陰性ICC病人無復(fù)發(fā)生存時間及總生存時間(P<0.05)；LND雖會增加術(shù)中出血量、延長術(shù)后引流管拔除時間(P<0.05)，但不會明顯增加手術(shù)時間和術(shù)后住院時間，且無嚴重并發(fā)癥發(fā)生(P>0.05)。這提示預(yù)防性LND對術(shù)前影像學(xué)診斷淋巴結(jié)陰性的ICC病人來說，獲益大于風險，可以作為手術(shù)常規(guī)步驟施行。

ICC的特點之一是早期容易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。一項多中心研究顯示，在接受LND的T1a和T1b期ICC病人中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為24%和22%[7]。本研究中LND組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高達44.19%(19/43)。因此，術(shù)中常規(guī)預(yù)防性LND有助于彌補影像學(xué)診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面的不足[8]。季鴻翔等[9]也認為，對于無法明確淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ICC病人，當術(shù)前CA19-9水平較高、腫瘤較大時應(yīng)積極地行LND，改善病人預(yù)后。除此之外，LND還有助于明確淋巴結(jié)分期、預(yù)測預(yù)后以及決定輔助治療與否[2]。LND病人術(shù)后接受輔助治療明顯多于NLND病人[10]；接受輔助化療的ICC病人術(shù)后生存明顯獲益[11]；因此，常規(guī)LND聯(lián)合術(shù)后輔助治療應(yīng)成為ICC的常規(guī)治療策略[12-13]。

目前多個ICC指南或?qū)＜夜沧R對于LND的清掃范圍和淋巴結(jié)檢出數(shù)目仍存在爭議。美國肝膽胰協(xié)會專家共識建議，術(shù)中常規(guī)行區(qū)域LND并且至少清掃3枚淋巴結(jié)[14-15]；歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會建議，常規(guī)清掃肝十二指腸韌帶內(nèi)淋巴結(jié)[16]；美國癌癥聯(lián)合委員會建議，常規(guī)清掃≥6枚淋巴結(jié)用于腫瘤分期[17]；中國臨床腫瘤學(xué)會于2019年提出，應(yīng)常規(guī)清掃區(qū)域淋巴結(jié)(包括肝十二指腸韌帶、肝總動脈和胰頭周圍)，淋巴結(jié)檢出數(shù)目不少于6枚[18]。本研究中，LND范圍包括肝十二指腸韌帶、肝總動脈和胰頭后淋巴結(jié)，部分病例還清掃胃小彎側(cè)淋巴結(jié)及腹腔干周圍淋巴結(jié)；淋巴結(jié)陽性組中位淋巴結(jié)檢出數(shù)目明顯多于陰性組(6枚比4枚)，說明增加淋巴結(jié)檢出數(shù)目有助于提高淋巴結(jié)陽性率。

此外，ICC與部分肝細胞癌在影像學(xué)上不易鑒別，容易將ICC誤診為肝細胞癌[19]。本研究NLND組部分病人未行LND的原因是術(shù)前影像學(xué)診斷為肝細胞癌且術(shù)中未捫及腫大淋巴結(jié)。因此，筆者建議常規(guī)行術(shù)中快速冷凍病理檢查，如病理結(jié)果為ICC，則應(yīng)補行LND。

總的來說，LND能使術(shù)前影像學(xué)診斷淋巴結(jié)陰性的ICC病人生存獲益，應(yīng)成為此類病人的常規(guī)手術(shù)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突