李景林，周原世，康鵬程，姜興明，鐘翔宇，崔云甫

1.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院普外科，黑龍江 哈爾濱150001；2.上海東方肝膽外科醫(yī)院肝外五科，上海 200438

遠(yuǎn)端膽管癌(distal cholangiocarcinoma，dCCa)是指膽囊管與膽總管交匯處以遠(yuǎn)的膽管上皮細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化所形成的消化系統(tǒng)惡性腫瘤[1]。由于解剖位置深在，緊鄰十二指腸和胰頭部，臨床上通常實施胰十二指腸切除術(shù)(pancreatoduodenectomy，PD)而獲得R0切除。偌大的手術(shù)常伴隨特有且嚴(yán)重的術(shù)后并發(fā)癥，在精準(zhǔn)完成手術(shù)后，如何降低或阻止術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，要求臨床醫(yī)生掌握影響并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險因素，做到有的放矢。本研究回顧性分析2004年1月至2021年12月在哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院普外科行PD的407例dCCa病人的臨床資料，結(jié)合自身經(jīng)驗探討影響術(shù)后早期并發(fā)癥的風(fēng)險因素及預(yù)防措施。

資料與方法

一、一般資料

采用回顧性分析的研究方法，收集407例dCCa病人的臨床資料。其中男性258例，女性149例；年齡范圍為25～84歲，平均年齡62歲。主要臨床表現(xiàn)為梗阻性黃疸，所有病人均行PD。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)后病理提示為dCCa；(2)行PD；(3)臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往有腹部大手術(shù)史；(2)聯(lián)合其他臟器切除。本研究經(jīng)哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(批件號：KY2019-154)，所有病人均簽署知情同意書。

二、圍手術(shù)期管理

遵循加速術(shù)后康復(fù)(enhanced recovery after surgery，ERAS)原則，對病人實施個體化圍手術(shù)期管理措施。術(shù)前評估病人的一般狀況和心肺功能，對營養(yǎng)狀態(tài)差的病人給予口服營養(yǎng)粉，采用吹氣球、霧化吸入、戒煙等措施改善病人的肺功能，對于梗阻性黃疸持續(xù)時間長、血清直接膽紅素水平高的病人行術(shù)前經(jīng)皮經(jīng)肝膽管引流術(shù)(percutaneous transhepatic biliary drainage，PTBD)減輕黃疸，術(shù)前良好的醫(yī)患溝通能減輕病人的擔(dān)憂與焦慮。術(shù)中使用保溫毯維持體溫，下肢間歇性加壓避免血栓形成，麻醉后置入胃管和鼻空腸營養(yǎng)管減少刺激。術(shù)后采用氟比洛芬酯和自控式鎮(zhèn)痛泵充分鎮(zhèn)痛，術(shù)后第1天拔除尿管、嚼口香糖、圍床活動，鼓勵病人每日制定步行計劃，以便快速恢復(fù)胃腸功能。鼓勵病人深呼吸，拍背咳痰，避免肺部感染。根據(jù)病人排氣排便和引流液情況，早日拔除胃管和腹腔引流管。

三、手術(shù)過程

病人取仰臥位，消毒鋪巾。探查腹腔臟器表面和腹膜轉(zhuǎn)移灶。后入路Kocher切口將十二指腸二、三段連同胰頭由腹膜后向前游離，探查腫物位于膽總管末端。自左向右解剖肝蒂，分離膽總管、門靜脈和肝總動脈，結(jié)扎、切斷胃十二指腸動脈。切開胃結(jié)腸韌帶，顯露胰腺，自胰腺下緣沿腸系膜上靜脈向上貫通胰后隧道。橫斷20%的遠(yuǎn)端胃，同時結(jié)扎、切斷胃右靜脈。于肝總管近端橫斷膽管，在腸系膜上靜脈左側(cè)緣橫斷胰腺，上提橫結(jié)腸，找到上段空腸，距Treitz韌帶15 cm橫斷空腸。分離、結(jié)扎胰腺鉤突和腸系膜上動脈之間的組織血管，直至將標(biāo)本En-bloc切除。手術(shù)過程中做相應(yīng)部位區(qū)域淋巴結(jié)骨骼化清掃，采用Child法重建消化道。

四、觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

觀察術(shù)后并發(fā)癥包括：胰瘺、膽漏、腹腔感染、出血和胃排空延遲。術(shù)后并發(fā)癥按照國際統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷[2-6]。

根據(jù)臨床經(jīng)驗以及查閱相關(guān)文獻(xiàn)，選擇19個可能影響PD術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生的臨床指標(biāo)進(jìn)行評估，包括性別、年齡(<65歲/≥65歲)、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)(<24 kg/m2、≥24 kg/m2)、高血壓、糖尿病、入院總膽紅素(<171 μmol/L、≥171 μmol/L)、膽道引流、術(shù)前總膽紅素(<171 μmol/L、≥171 μmol/L)、術(shù)前丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(<100 U/L、≥100 U/L)、術(shù)前血紅蛋白(<90 g/L、≥90 g/L)、術(shù)前白蛋白(<35 g/L、≥35 g/L)、胰管直徑(<3 mm/≥3 mm)、膽總管直徑(<1 cm/≥1 cm)、手術(shù)方式(腔鏡/開腹)、血管切除及重建、術(shù)中失血量(<1 000 mL/≥1 000 mL)、手術(shù)時間(<480 min/≥480 min)、胰腺質(zhì)地(硬/軟)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

五、統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用SPSS(22.0版)軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。所有變量采用二分類的方式處理，計數(shù)資料以頻數(shù)表示。單變量分析應(yīng)用χ2檢驗初步判斷術(shù)后并發(fā)癥的相關(guān)因素，多因素Logistic回歸分析進(jìn)一步評估術(shù)后并發(fā)癥的獨(dú)立風(fēng)險因素。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況

共有407例行PD的dCCa病人納入本研究，發(fā)生術(shù)后并發(fā)癥的病人有151例(37.1%)。其中胰瘺59例(14.5%)、腹腔感染43例(10.6%)、出血30例(7.4%)、膽漏20例(4.9%)、胃排空延遲18例(4.4%)(圖1)。生化漏37例，B級胰瘺19例，C級胰瘺3例，胰瘺合并出血9例，胰瘺合并腹腔感染4例，胰瘺合并膽漏2例，胰瘺合并胃排空延遲1例，腹腔感染合并出血2例，腹腔感染合并膽漏1例。術(shù)后早期有4例死于出血，1例死于胰瘺，早期死亡率為1.2%(5/407)。

圖1 術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況

二、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險因素

1.胰瘺發(fā)生風(fēng)險因素 單因素分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)前總膽紅素≥171 μmol/L、胰管直徑<3 mm、術(shù)中失血量≥1 000 mL、手術(shù)時間≥480 min、胰腺質(zhì)地柔軟與dCCa行PD術(shù)后胰瘺的發(fā)生顯著相關(guān)(表1)。多因素分析進(jìn)一步證實，胰管直徑<3 mm、術(shù)中失血量≥1 000 mL、胰腺質(zhì)地柔軟是術(shù)后胰瘺發(fā)生的獨(dú)立風(fēng)險因素(表2)。

表1 術(shù)后胰瘺、腹腔感染、出血、膽漏和胃排空延遲相關(guān)風(fēng)險因素的單因素分析(例)

表2 術(shù)后胰瘺相關(guān)風(fēng)險因素的多因素分析

2.腹腔感染發(fā)生風(fēng)險因素 單因素分析揭示，年齡≥65歲、糖尿病、術(shù)前總膽紅素≥171 μmol/L、術(shù)前白蛋白<35 g/L、開腹手術(shù)、術(shù)中失血量≥1 000 mL、手術(shù)時間≥480 min是PD術(shù)后腹腔感染發(fā)生的風(fēng)險因素(表1)。而多因素Logistic回歸分析明確，年齡≥65歲、糖尿病、手術(shù)時間≥480 min是腹腔感染發(fā)生的獨(dú)立風(fēng)險因素(表3)。

表3 術(shù)后腹腔感染相關(guān)風(fēng)險因素的多因素分析

3.出血發(fā)生風(fēng)險因素 單因素分析揭示，高血壓、糖尿病、術(shù)前總膽紅素≥171 μmol/L、術(shù)中失血量≥1 000 mL、手術(shù)時間≥480 min與術(shù)后出血緊密相關(guān)(表1)。多因素分析進(jìn)一步證實，術(shù)前總膽紅素≥171 μmol/L和術(shù)中失血量≥1 000 mL是術(shù)后出血發(fā)生的獨(dú)立風(fēng)險因素(表4)。

表4 術(shù)后出血相關(guān)風(fēng)險因素的多因素分析

4.膽漏發(fā)生風(fēng)險因素 單因素分析發(fā)現(xiàn)，BMI≥24 kg/m2、糖尿病、術(shù)前血紅蛋白<90 g/L、術(shù)前白蛋白<35 g/L、術(shù)中失血量≥1 000 mL是術(shù)后膽漏發(fā)生的風(fēng)險因素(表1)。多因素分析進(jìn)一步證實，術(shù)前血紅蛋白<90 g/L是術(shù)后膽漏發(fā)生的獨(dú)立風(fēng)險因素(表5)。

表5 術(shù)后膽漏相關(guān)風(fēng)險因素的多因素分析

5.胃排空延遲發(fā)生風(fēng)險因素 單因素分析揭示，年齡≥65歲、術(shù)前總膽紅素≥171 μmol/L、術(shù)前白蛋白<35 g/L、術(shù)中失血量≥1 000 mL、手術(shù)時間≥480 min與術(shù)后胃排空延遲發(fā)生顯著相關(guān)(表1)。而多因素Logistic回歸分析證實，手術(shù)時間≥480 min是術(shù)后胃排空延遲發(fā)生的獨(dú)立風(fēng)險因素[回歸系數(shù)(β)=1.706，標(biāo)準(zhǔn)誤(SE)=0.763，優(yōu)勢比(OR)=5.508，95%置信區(qū)間(95%CI)為(1.234，24.581)]，具體見表6。

表6 術(shù)后胃排空延遲相關(guān)風(fēng)險因素的多因素分析

討 論

PD是唯一可能治愈dCCa的手術(shù)方式，然而術(shù)后早期常伴隨著較嚴(yán)重的并發(fā)癥，主要包括胰瘺、腹腔感染、出血、膽漏和胃排空延遲。術(shù)后并發(fā)癥的出現(xiàn)不僅增加病人的痛苦、延長住院時間、增加經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，重者更是會導(dǎo)致術(shù)后早期死亡。在精準(zhǔn)地完成PD后如何預(yù)防早期并發(fā)癥的發(fā)生是臨床面臨的實際問題。本研究通過回顧性分析我院收治并行PD的dCCa病人臨床資料，根據(jù)臨床經(jīng)驗整理出可能與術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生相關(guān)的風(fēng)險因素，通過統(tǒng)計學(xué)方法分析胰瘺、腹腔感染、出血、膽漏和胃排空延遲的獨(dú)立風(fēng)險因素，以便在圍手術(shù)期有針對性的預(yù)防術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，提高病人的生存質(zhì)量。

胰瘺是胰腺術(shù)后常見的并發(fā)癥，在PD術(shù)后并發(fā)癥中占有核心地位。在本研究中，共有59例病人術(shù)后發(fā)生胰瘺，在術(shù)后并發(fā)癥中的比例最高，其中合并出血9例，合并腹腔感染4例，合并膽漏2例，合并胃排空延遲1例，因C級胰瘺而死亡1例。由于胰液的腐蝕作用，在胰瘺發(fā)生后常序貫性出現(xiàn)腹腔感染、出血、膽漏和胃排空延遲，甚至因重度胰瘺而導(dǎo)致死亡[7]。我們分析發(fā)現(xiàn)術(shù)前總膽紅素≥171 μmol/L、胰管直徑<3 mm、術(shù)中失血量≥1 000 mL、手術(shù)時間≥480 min、胰腺質(zhì)地柔軟與術(shù)后胰瘺的發(fā)生顯著相關(guān)，其中，胰管直徑<3 mm、術(shù)中失血量≥1 000 mL、胰腺質(zhì)地柔軟是術(shù)后胰瘺發(fā)生的獨(dú)立風(fēng)險因素，這與其他中心的研究結(jié)果基本相符[8]。胰管直徑細(xì)和胰腺質(zhì)地軟普遍被認(rèn)為是胰腸吻合術(shù)后胰瘺發(fā)生的風(fēng)險因素[9]，胰管細(xì)小不利于精準(zhǔn)的吻合且易導(dǎo)致胰液引流不暢，加之組織水腫更易形成阻塞、吻合口壓力增高，最終導(dǎo)致胰瘺發(fā)生。胰腺質(zhì)地柔軟易引起胰腸吻合時縫線切割胰腺組織、線結(jié)不牢固，從而增加胰瘺的發(fā)生概率。本中心常規(guī)應(yīng)用胰管-空腸黏膜對黏膜、空腸漿肌層包埋胰腺斷面的吻合方式，可減少消化液與胰腺斷面的接觸，加之胰管支架管的植入，不僅可支撐較細(xì)的胰管、防止阻塞，而且胰液被引流至吻合口遠(yuǎn)端，從而減少對胰腸吻合口的刺激。胰瘺的發(fā)生還與主刀醫(yī)生的經(jīng)驗和技藝有關(guān)，手術(shù)時間短、出血量少、吻合牢固必然會減少胰瘺的發(fā)生。術(shù)后給予通暢的引流，結(jié)合生長抑素的使用，大部分胰瘺會得到有效控制。

本研究發(fā)現(xiàn)高齡、糖尿病、術(shù)前總膽紅素≥171 μmol/L、術(shù)前白蛋白<35 g/L、開腹手術(shù)、術(shù)中失血量≥1 000 mL、手術(shù)時間≥480 min是術(shù)后腹腔感染發(fā)生的風(fēng)險因素，其中高齡、糖尿病、手術(shù)時間≥480 min是腹腔感染發(fā)生的獨(dú)立風(fēng)險因素。術(shù)后腹腔感染以銅綠假單胞菌、大腸埃希菌和陰溝腸桿菌等革蘭陰性菌常見，亦可見于糞腸球菌、金黃色葡萄球菌等革蘭陽性菌感染[10]。高齡和糖尿病病人免疫力低下，大手術(shù)后易發(fā)生腹腔感染、肺感染，圍手術(shù)期嚴(yán)格控制血糖、術(shù)后預(yù)防性應(yīng)用抗生素、拍背咳痰有利于防止感染的發(fā)生。術(shù)前減輕黃疸控制膽紅素水平，調(diào)整營養(yǎng)狀態(tài)、提高白蛋白水平，術(shù)中精細(xì)操作減少出血、控制手術(shù)時間可在一定程度上預(yù)防術(shù)后腹腔感染。對已形成的腹腔感染、膿腫，根據(jù)藥敏實驗針對性使用抗生素，彩超引導(dǎo)下膿腫穿刺引流，避免感染進(jìn)展。

出血是術(shù)后最兇險的并發(fā)癥，消化道出血常見于胃腸、胰腸和膽腸吻合口及應(yīng)激性潰瘍出血，腹腔出血多見于胃十二指腸動脈、胰腺斷面、膽囊床、動脈瘤等[11]。術(shù)后早期出血常因術(shù)中止血不徹底、結(jié)扎線或電凝痂脫落導(dǎo)致，晚期出血多因瘺出液、膿液腐蝕血管或動脈瘤破裂導(dǎo)致[12]。單因素分析發(fā)現(xiàn)，高血壓、糖尿病、術(shù)前總膽紅素≥171 μmol/L、術(shù)中失血量≥1 000 mL、手術(shù)時間≥480 min與術(shù)后出血緊密相關(guān)，其中，術(shù)前總膽紅素≥171 μmol/L和術(shù)中失血量≥1 000 mL是術(shù)后出血發(fā)生的獨(dú)立風(fēng)險因素。術(shù)前通過PTBD或經(jīng)內(nèi)鏡鼻膽管引流術(shù)(endoscopic nasobiliary drainage，ENBD)對高膽紅素血癥病人行1周左右的膽汁引流，降低膽紅素水平，可改善病人的凝血功能，術(shù)中確切止血、控制手術(shù)時間，圍手術(shù)期穩(wěn)定血壓、血糖，從而減少術(shù)后出血的概率。發(fā)現(xiàn)引流管、胃管少量出血，黑便，血紅蛋白下降等前哨出血情況時，應(yīng)積極治療并預(yù)防腹腔大出血的發(fā)生。胃鏡下止血和介入動脈栓塞?？捎行Э刂瞥鲅?，不能控制出血需二次手術(shù)止血。本研究術(shù)后早期有4例死于大出血，其中2例為胃十二指腸動脈殘端出血，2例為動脈瘤破裂出血。相比于術(shù)后出血的治療，有效預(yù)防才是最重要的。

膽漏的發(fā)生與膽腸吻合口血運(yùn)、張力、膽管直徑等因素相關(guān)[13]。本研究中我們證實BMI≥24 kg/m2、糖尿病、術(shù)前血紅蛋白<90 g/L、術(shù)前白蛋白<35 g/L、術(shù)中失血量≥1 000 mL與膽漏發(fā)生相關(guān)，其中，術(shù)前血紅蛋白<90 g/L是術(shù)后膽漏發(fā)生的獨(dú)立風(fēng)險因素。PD術(shù)后膽腸吻合口近端膽管僅靠其上方血管供血[14]，術(shù)前貧血、術(shù)中失血使膽管血運(yùn)進(jìn)一步減少，低白蛋白引起吻合口組織水腫，肥胖和糖尿病病人血管狀態(tài)欠佳，可能導(dǎo)致膽腸吻合口瘺的發(fā)生。本研究中膽管直徑與膽漏沒有統(tǒng)計學(xué)上的相關(guān)性，可能與dCCa病人遠(yuǎn)端膽管梗阻、膽管普遍擴(kuò)張有關(guān)。術(shù)前糾正貧血、低白蛋白血癥，術(shù)中精準(zhǔn)操作減少出血，才可減少膽漏發(fā)生的機(jī)會。對于術(shù)后膽漏，通暢的腹腔引流是治療的關(guān)鍵。

本研究中胃排空延遲與年齡≥65歲、術(shù)前總膽紅素≥171 μmol/L、術(shù)前白蛋白<35 g/L、術(shù)中失血量≥1 000 mL、手術(shù)時間≥480 min顯著相關(guān)，其中，手術(shù)時間≥480 min是術(shù)后胃排空延遲發(fā)生的獨(dú)立風(fēng)險因素。高齡病人胃腸蠕動的節(jié)律和動力較差，術(shù)前高膽紅素、低白蛋白易引起消化道功能異常、胃腸壁水腫，術(shù)中失血量多以及手術(shù)時間長，導(dǎo)致胃腸缺血缺氧、內(nèi)環(huán)境紊亂[15]，從而增加術(shù)后胃排空延遲發(fā)生的概率。術(shù)后胃排空延遲常繼發(fā)于胰瘺、膽漏、腹腔感染等并發(fā)癥[16]，在治療其他并發(fā)癥的同時，經(jīng)鼻空腸營養(yǎng)管進(jìn)行腸內(nèi)營養(yǎng)，結(jié)合促胃腸動力藥，有助于癥狀緩解。

dCCa病人行PD術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率較高，且互為因果，一旦發(fā)生胰瘺，未經(jīng)積極治療，腹腔感染、出血、膽漏和胃排空延遲隨即出現(xiàn)。針對術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險因素，做好圍手術(shù)期的充分準(zhǔn)備，術(shù)前精準(zhǔn)評估，術(shù)中精細(xì)操作，術(shù)后精心護(hù)理，以預(yù)防為主，結(jié)合積極有效的治療手段，從而減少術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，提高病人的生存質(zhì)量。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突