周伊南 朱惠莉

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD；簡稱“慢阻肺”)已成為繼心臟病和腦卒中后全球人類死亡的第三大原因[1]。我國40歲以上人群慢阻肺患病率已達(dá)13.7%，是我國第三大慢性疾病[2-3]。同樣，肺結(jié)核(pulmonary tuberculosis，PTB)也是一種嚴(yán)重危害人類健康的常見病，嚴(yán)重影響患者的生命質(zhì)量，是導(dǎo)致死亡的重要病因。世界衛(wèi)生組織發(fā)布的《2021年全球結(jié)核病報(bào)告》顯示，2020年全球新診斷結(jié)核病患者數(shù)有所下降(可能受新型冠狀病毒肺炎疫情影響)，但結(jié)核病仍位居全球第13大死因，且是由單一傳染性病原體引起的頭號死因[4]。

慢阻肺患者是PTB發(fā)病高危人群，特別是老年患者。因此，慢阻肺和PTB二者較易出現(xiàn)發(fā)病人群重疊現(xiàn)象。越來越多的證據(jù)表明，這兩種肺部疾病之間存在相互影響，其中一種疾病可能成為另一種疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5-6]，兩病共存及相互影響給疾病的診治帶來難度，并增加疾病負(fù)擔(dān)，也增加患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。

一、慢阻肺合并PTB的危險(xiǎn)因素

慢阻肺和PTB發(fā)病具有共同的風(fēng)險(xiǎn)因素，如煙草煙霧、營養(yǎng)不良、老齡化、糖尿病、使用免疫抑制藥物、免疫功能受損和社會經(jīng)濟(jì)地位低下等。慢阻肺是PTB患者常見的合并癥，特別在老年結(jié)核病患者中[7-8]。也有越來越多的證據(jù)表明這兩種疾病均造成肺部機(jī)械性損傷，互相之間易感。

(一)吸煙

眾所周知，吸煙是慢阻肺最重要的致病因素[9-11]。而在一項(xiàng)系統(tǒng)評價(jià)中發(fā)現(xiàn)，吸煙也是結(jié)核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis，MTB)感染和結(jié)核病患病的重要危險(xiǎn)因素[12],這與吸煙相關(guān)的人類肺泡巨噬細(xì)胞的功能障礙有關(guān)。吸煙導(dǎo)致MTB感染和結(jié)核病患病的相對風(fēng)險(xiǎn)分別為1.73和2.33。吸煙與PTB/空洞性肺結(jié)核的高發(fā)有關(guān)，可能的機(jī)制是尼古丁可以抑制肺中巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的腫瘤壞死因子α，使患者更容易從結(jié)核分枝桿菌潛伏感染發(fā)展為活動性結(jié)核病；同時(shí)，吸煙者多合并營養(yǎng)失衡，可使其容易發(fā)生空洞型肺結(jié)核，且痰涂片陽性率高。另一方面，由于吸煙產(chǎn)生氣腫性肺大皰，由MTB感染而形成的腔與由于吸煙而形成的大皰區(qū)重疊，不易愈合[13]。

(二)老年增齡性生理功能減退

慢阻肺較易誘發(fā)PTB，首先是由于慢阻肺多見于老年人。老年人生理功能減退，包括免疫功能減退，易發(fā)生結(jié)核分枝桿菌潛伏感染。Jones等[14]報(bào)道了澳大利亞首都地區(qū)各年齡段人群的結(jié)核病患病率，其中，25～34歲人群患病率為84/10萬，>65歲人群患病率最高，超過100/10萬，且大多由結(jié)核分枝桿菌潛伏感染發(fā)展而來。

(三)營養(yǎng)不良

COPD患者多發(fā)營養(yǎng)不良，老年患者營養(yǎng)不良發(fā)生率更高。而營養(yǎng)不良、免疫功能低下均與PTB的進(jìn)展有密切相關(guān)。有文獻(xiàn)報(bào)道，在536例老年P(guān)TB患者中血清總蛋白降低者有132例(24.63%)，血清白蛋白降低者有230例(42.91%)，血清球蛋白降低者有23例(4.29%)，血清白蛋白/球蛋白(A/G)比值降低者有148例(27.61%)，且菌陽肺結(jié)核組患者低蛋白血癥發(fā)生率明顯高于菌陰肺結(jié)核組(P<0.05)[15]。菌陽肺結(jié)核患病率隨著年齡增長而升高，75～80歲的男性可達(dá)到855/10萬[16]。肺結(jié)核患者入院時(shí)營養(yǎng)狀況差與病亡率高和住院時(shí)間長相關(guān)。研究顯示，預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)與結(jié)核病結(jié)局相關(guān)，營養(yǎng)不良和炎癥加劇與空洞型PTB患病相關(guān)[13]。

維生素D在針對MTB感染、激活和進(jìn)展的先天性免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。維生素D缺乏是發(fā)生MTB感染和活動性肺結(jié)核的已知危險(xiǎn)因素[17]。研究認(rèn)為，維生素D在結(jié)核病發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用。維生素D對免疫系統(tǒng)具有免疫調(diào)節(jié)作用，可以抑制Th1、Th17、B細(xì)胞及樹突狀細(xì)胞的成熟；也刺激調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的增殖，進(jìn)而抑制過度的T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)和組織損傷；另一方面，它還具有巨噬細(xì)胞上的特異性受體——維生素D受體，與受體結(jié)合后，維生素D會觸發(fā)天然抗菌肽的產(chǎn)生和一氧化氮合成并趨化等過程，從而引發(fā)免疫反應(yīng)以清除MTB[18]。然而，補(bǔ)充維生素D是否對MTB感染有預(yù)防作用？一項(xiàng)Meta分析納入了8項(xiàng)試驗(yàn)，共有1787例活動性肺結(jié)核患者接受了維生素D補(bǔ)充劑和標(biāo)準(zhǔn)抗結(jié)核藥物治療。維生素D劑量從1000 IU/d到600 000 IU/月不等，結(jié)果顯示，維生素D補(bǔ)充可作為PTB患者抗結(jié)核治療的輔助治療手段[19]。

(四)合并糖尿病

糖尿病也是一種炎癥性疾病。炎癥因子參與胰島素抵抗的發(fā)生，炎癥在糖尿病發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用。慢阻肺相關(guān)全身性炎癥可能參與糖尿病的發(fā)生和發(fā)展。慢阻肺還可通過氧化應(yīng)激、免疫失衡、自身免疫損傷、缺氧和相關(guān)脂肪因子等病理生理改變參與糖尿病的發(fā)病。研究表明，糖尿病可以促進(jìn)慢阻肺的進(jìn)展并導(dǎo)致預(yù)后不良，這可能是由于高血糖對肺部生理、炎癥或細(xì)菌感染易感性的直接影響導(dǎo)致[20-21]。另外，由于慢阻肺相關(guān)炎癥狀態(tài)和(或)皮質(zhì)激素治療的不良反應(yīng)，COPD患者會增加罹患2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。研究顯示，約10%的糖尿病患者合并慢阻肺，慢阻肺急性加重期住院患者2型糖尿病的患病率為16%，高于肺功能正常人群的9.7%[22]。

糖尿病使活動性結(jié)核病的罹患風(fēng)險(xiǎn)增加了3倍，因此，2型糖尿病負(fù)擔(dān)的增加是目前結(jié)核病流行的重要影響因素[23]。研究表明，高血糖導(dǎo)致的人體弱酸性環(huán)境適合MTB的生長，并且糖尿病患者并發(fā)PTB時(shí)具有進(jìn)展迅速、治療效果差、耐藥率高、預(yù)后差等特點(diǎn)[22]。因此，糖尿病患者發(fā)生肺結(jié)核空洞機(jī)會多[13]，而且肺結(jié)核合并2型糖尿病患者痰涂片陽性比例更高，耐藥結(jié)核分枝桿菌的比例高。研究顯示，結(jié)核病合并2型糖尿病患者發(fā)生耐藥和耐多藥的風(fēng)險(xiǎn)是單純結(jié)核病患者的4.7(95%CI：1.4～11.3)倍和3.5(95%CI：1.1～11.1)倍；結(jié)核病合并2型糖尿病患者在治療第2個(gè)月內(nèi)痰菌持續(xù)陽性的風(fēng)險(xiǎn)增加，因而延遲了結(jié)核病的治愈時(shí)間[24]。

(五)藥物使用

慢阻肺急性加重期患者常使用全身糖皮質(zhì)激素或較大劑量吸入糖皮質(zhì)激素治療，可導(dǎo)致結(jié)核病復(fù)發(fā)或MTB感染；反復(fù)肺部感染的患者也易合并PTB[25]。這可能是由于PTB患病期間肺結(jié)構(gòu)的重塑導(dǎo)致慢性氣道阻塞和肺容量減少所致。因此，對有PTB病史的慢阻肺患者應(yīng)嚴(yán)格掌握糖皮質(zhì)激素吸入指征，以避免結(jié)核病復(fù)發(fā)。

(六)慢阻肺與PTB互為危險(xiǎn)因素

研究發(fā)現(xiàn)，活動性肺結(jié)核和結(jié)核性胸膜炎患者中，慢阻肺是第二常見的合并癥，分別占6%和23%[6，26]。2010年的一項(xiàng)研究將瑞典1987—2003年的115 867例老年住院患者的數(shù)據(jù)納入分析，發(fā)現(xiàn)慢阻肺患者結(jié)核病的發(fā)病率為每年3.0/10 000，對照組的發(fā)病率為每年0.9/10 000，而且慢阻肺患者罹患活動性結(jié)核病的相對風(fēng)險(xiǎn)是對照組的3.14倍[HR(95%CI)=3.14(2.42～4.08)]；發(fā)展為活動性結(jié)核病的慢阻肺患者在診斷后1年內(nèi)因各種原因死亡的風(fēng)險(xiǎn)是其他結(jié)核病患者的2.2倍[OR(95%CI)=2.2(1.2～4.1)][7]。

慢阻肺患者M(jìn)TB感染風(fēng)險(xiǎn)的增加可能是多種因素共同作用的結(jié)果。慢阻肺是結(jié)核病發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而且慢阻肺患者發(fā)生PTB的風(fēng)險(xiǎn)是無慢阻肺組的2.47倍，可能的機(jī)制包括基于皮質(zhì)類固醇的慢阻肺治療的免疫抑制作用，以及與吸煙相關(guān)的先天性免疫系統(tǒng)損傷[27]。既往有結(jié)核病病史的人也更有可能隨后發(fā)展為慢阻肺，這可能是由于PTB發(fā)作期間肺結(jié)構(gòu)的重塑導(dǎo)致慢性氣道阻塞所致[5]。

二、慢阻肺合并PTB的臨床特點(diǎn)

(一)慢阻肺合并PTB的癥狀特點(diǎn)

有慢阻肺咳、痰、喘癥狀者，合并PTB時(shí)往往癥狀加重；由于慢阻肺患者可有營養(yǎng)不良、骨骼肌萎縮等，使得盜汗、消瘦等結(jié)核相關(guān)癥狀不突出，臨床易漏診、誤診。既往有結(jié)核病病史者易出現(xiàn)慢性咳嗽、多痰、胸痛、咯血和胸部X線攝片異常。相比老年和吸煙史，結(jié)核病病史更能預(yù)測慢性呼吸系統(tǒng)異常的出現(xiàn)。Jin等[28]分析了231例慢阻肺患者(82.2%為吸煙或曾吸煙者)，結(jié)果顯示，慢阻肺有PTB病史的患者與既往無PTB病史的患者比較，呼吸困難更嚴(yán)重(P=0.045)，病程更長(P=0.008)，前一年急性加重更多(P=0.011)，銅綠假單胞菌培養(yǎng)陽性者多(P=0.001)。

(二)慢阻肺合并PTB的肺功能特點(diǎn)

Park等[29]回顧性收集了1784例慢阻肺患者的資料，并隨訪了3年。結(jié)果顯示，在基線的1784例患者中，既往有結(jié)核病病史組(468例)的慢阻肺疾病評分和圣喬治呼吸問卷評分明顯高于非結(jié)核病組(1316例)；與非結(jié)核病組相比，既往結(jié)核病病史組的肺功能明顯降低，急性加重發(fā)生率明顯增高；結(jié)核病病史對慢阻肺疾病的嚴(yán)重程度有負(fù)面影響。而隨訪資料也表明，既往有結(jié)核病病史者肺部病變更嚴(yán)重，肺功能更差。因此，PTB病史可影響慢阻肺的嚴(yán)重程度和臨床結(jié)局。

(三)慢阻肺合并PTB的影像學(xué)特點(diǎn)

慢阻肺合并PTB可以表現(xiàn)為肺部多形態(tài)病灶，包括空洞、胸腔積液、胸膜變化、病灶鈣化、斑片狀影、實(shí)變影、非節(jié)段性陰影和類似機(jī)化性肺炎等[30]。在慢阻肺合并早期PTB中，最普遍的CT表現(xiàn)是肺上葉尖后段和下葉背段清晰可見的實(shí)性結(jié)節(jié)[31]。既往有結(jié)核病病史的慢阻肺患者支氣管擴(kuò)張的發(fā)生率較高，在PTB患側(cè)肺中更明顯，而嚴(yán)重的支氣管擴(kuò)張的發(fā)生率更高；中度肺氣腫、全小葉性肺氣腫和更廣泛的小葉性肺氣腫的發(fā)生率均較高[28]。

(四)慢阻肺合并PTB的實(shí)驗(yàn)室檢查

慢阻肺合并PTB者的結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)、結(jié)核抗體檢測常表現(xiàn)為低度陽性，甚至陰性，但痰菌陽性率高[32]。慢阻肺患者較多出現(xiàn)細(xì)胞和體液免疫功能低下，免疫應(yīng)答減弱，合并結(jié)核分枝桿菌潛伏感染機(jī)會多。慢阻肺合并PTB患者往往存在更高水平的炎癥標(biāo)志物，而血清檢測中的白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白等的水平則更低。實(shí)驗(yàn)室檢查時(shí)也需要多次送樣進(jìn)行抗酸桿菌染色和GeneXpert MTB/RIF檢測等[13]。

慢阻肺患者易合并耐多藥MTB感染。研究發(fā)現(xiàn)，慢阻肺患者耐多藥結(jié)核病的患病率為14.2%，而未合并慢阻肺的PTB患者僅為8.5%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。慢阻肺患者發(fā)生耐多藥MTB感染的獨(dú)立預(yù)測因子可能有既往抗結(jié)核治療史[OR(95%CI)=4.58(1.69～12.42)]、蛀牙[OR(95%CI)=2.33(1.14～4.75)]、GOLD分級[OR(95%CI)=1.86(1.01～2.93)][33]。

(五)慢阻肺合并PTB的預(yù)后

PTB是慢阻肺發(fā)展的重要因素，對慢阻肺的自然病程產(chǎn)生不利影響。PTB病史會引起更多的住院治療、肺功能下降和動脈血二氧化碳分壓升高。盡管總體死亡率相似，但有結(jié)核病病史者慢阻肺的診斷會提早5年，生存期也縮短；Kaplan-Meier生存曲線顯示，有結(jié)核病病史的慢阻肺患者3年生存率明顯降低[34]。

三、慢阻肺與結(jié)核相關(guān)阻塞性肺疾病(TB-associated obstructive pulmonary disease，TOPD)的鑒別

即便PTB得到充分治療，但許多患者仍會留下永久性肺損傷，并出現(xiàn)慢性氣流受限。慢性氣流受限是PTB的重要長期后果，可以在結(jié)核病過程中或結(jié)核病治療結(jié)束后發(fā)展，被稱為TOPD。Allwood等[35]報(bào)道了1例23歲不吸煙男性患者，在PTB治療后發(fā)展為嚴(yán)重的慢性氣流受限，肺活檢確診是由于殘留的纖維化肉芽腫和周圍肺纖維化，并涉及細(xì)支氣管和小動脈，發(fā)生氣流受限。

TOPD不同于與吸煙相關(guān)的慢阻肺和支氣管擴(kuò)張。PTB治療完成后出現(xiàn)氣體潴留，可能是由于愈合過程中小氣道病變的進(jìn)展所致。超過90%的活動性肺結(jié)核患者有細(xì)支氣管廣泛受累。這種情況也可以解釋慢阻肺合并PTB患者氣流受限和氣體陷閉更為明顯，呼吸系統(tǒng)癥狀也更明顯[36]。研究表明，活動性肺結(jié)核治療后肺功能受損多見，可出現(xiàn)單項(xiàng)或多項(xiàng)肺功能指標(biāo)異常，最常見的是彌散功能減退、氣流受限、氣體陷閉、限制性通氣障礙等[36-37]。

慢阻肺與TOPD在臨床診斷上容易混淆，有一些差異可以作為兩者的鑒別依據(jù)。從發(fā)病情況來看，慢阻肺患者往往是老年人，有吸煙史，咳、痰、喘持續(xù)存在并進(jìn)行性加重，進(jìn)行相應(yīng)治療后癥狀可以有所改善。而TOPD涉及年齡小于40歲的年輕人，且因患者發(fā)展為支氣管擴(kuò)張多，故咯血更常見。兩組患者在呼吸困難、咳嗽、病情加重和住院時(shí)長方面均無明顯差異。與慢阻肺患者相比，TOPD患者的用力肺活量和使用支氣管擴(kuò)張劑后的第1秒用力呼氣容積值也下降更明顯；TOPD使用支氣管擴(kuò)張藥物后陽性反應(yīng)明顯低于慢阻肺患者，表明氣流阻塞是不可逆的，患者對支氣管擴(kuò)張劑的反應(yīng)是TOPD與慢阻肺的重要區(qū)別。用體描法測定肺功能，發(fā)現(xiàn)TOPD主要以氣體潴留為主，殘氣量和殘氣量/肺總量比值在治療完成后的1年中繼續(xù)增高，并且80%的患者有彌散能力下降[36-38]。PTB患者通常在診斷后6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)最大的肺功能受損，并在治療完成后的18個(gè)月內(nèi)穩(wěn)定下來[39-40]。

另外，結(jié)核性毀損肺(tuberculosis-destroyed lung,TDL)患者可出現(xiàn)肺動脈高壓。Jo等[41]研究發(fā)現(xiàn)，與出現(xiàn)肺動脈高壓的慢阻肺患者相比，出現(xiàn)肺動脈高壓的結(jié)核性毀損肺患者的肺容量更小，但氣流受限程度較輕。在結(jié)核性毀損肺患者中更常觀察到三尖瓣反流和舒張末期左心室D型改變。結(jié)核性毀損肺患者出現(xiàn)較高的肺動脈壓時(shí)急性加重頻率也高，但與慢阻肺患者相比5年生存率沒有明顯差異。

四、慢阻肺合并PTB的防治

慢阻肺合并PTB應(yīng)遵循盡早診斷，以盡早聯(lián)合應(yīng)用兩種疾病的臨床規(guī)范治療方案。當(dāng)慢阻肺合并PTB，或存在結(jié)核分枝桿菌潛伏感染風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，應(yīng)盡量避免或謹(jǐn)慎使用全身或吸入糖皮質(zhì)激素[42]。吸煙是慢阻肺與PTB發(fā)生的共同危險(xiǎn)因素，也是疾病進(jìn)展的相關(guān)危險(xiǎn)因素。因此，戒煙是防治慢阻肺合并PTB的重要手段。慢阻肺營養(yǎng)不良患者免疫功能低下，與PTB的發(fā)生和發(fā)展密切關(guān)聯(lián)[13]，尤其是維生素D的缺乏者。研究證實(shí)，給予維生素D缺乏的慢阻肺患者補(bǔ)充維生素D，可改善其疾病進(jìn)展[17]。另外，合并糖尿病的慢阻肺患者更易感染MTB，糖尿病也可以促進(jìn)慢阻肺和PTB的進(jìn)展和出現(xiàn)不良預(yù)后。因此，糖尿病的盡早診斷和有效控制是慢阻肺和PTB防治的重要措施[1，43]。

慢阻肺患者發(fā)生結(jié)核分枝桿菌潛伏感染的風(fēng)險(xiǎn)高。目前，結(jié)核分枝桿菌潛伏感染者的管理已成為世界衛(wèi)生組織終結(jié)結(jié)核病戰(zhàn)略的重要組成部分。近期有多項(xiàng)研究著眼于開發(fā)合適的結(jié)核分枝桿菌潛伏感染檢測和治療措施。Xin等[44]研究表明，針對結(jié)核分枝桿菌潛伏感染者的利福噴丁聯(lián)合異煙肼的6周短程每周2次治療方案可有效控制結(jié)核病的發(fā)生。

綜上所述，慢阻肺與PTB既有共同的危險(xiǎn)因素，又互為獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，兩者之間存在諸多的相互影響。慢阻肺合并PTB時(shí)會出現(xiàn)更多的呼吸系統(tǒng)癥狀，并影響患者的生活質(zhì)量和預(yù)后。因此，需要進(jìn)一步研究，以探尋有效的預(yù)防與治療措施。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)周伊南：收集文獻(xiàn)、撰寫論文；朱惠莉：指導(dǎo)和完善論文