古力米娜·阿布力米提 麥維蘭江·阿不力米提 地爾木拉提·吐遜 劉振江 何懿 蘇偉 歐喜超

耐藥結(jié)核病患者治療周期長(zhǎng)，治療難度大，傳播風(fēng)險(xiǎn)高，嚴(yán)重威脅人民群眾的身心健康[1-3]，是全球面臨的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題。2020年，我國(guó)實(shí)驗(yàn)室確診利福平耐藥患者16 343例，結(jié)核病防治形勢(shì)仍然十分嚴(yán)峻[4]。喀什地區(qū)是我國(guó)結(jié)核病高發(fā)地區(qū)，復(fù)發(fā)和耐藥肺結(jié)核患者日益增多[5]，給結(jié)核病防控工作帶來(lái)了新的考驗(yàn)和挑戰(zhàn)。麥維蘭江·阿不力米提等[6]研究顯示，2016—2018年喀什地區(qū)初治涂陽(yáng)肺結(jié)核患者治療成功率低，復(fù)發(fā)和耐藥肺結(jié)核發(fā)生的概率增加，考慮主要與患者營(yíng)養(yǎng)狀況差、服藥依從性低和防治意識(shí)淡薄等因素相關(guān)。因此，為進(jìn)一步了解喀什地區(qū)肺結(jié)核患者耐藥發(fā)生的影響因素，探討針對(duì)性干預(yù)措施，筆者分析2021年喀什地區(qū)部分利福平耐藥肺結(jié)核患者耐藥產(chǎn)生的主要影響因素，為制定喀什地區(qū)耐藥結(jié)核病防控策略提供參考依據(jù)。

對(duì)象和方法

一、研究對(duì)象

從“中國(guó)疾病預(yù)防控制信息系統(tǒng)”子系統(tǒng)“結(jié)核病管理信息系統(tǒng)”中導(dǎo)出2021年1月1日至12月31日在喀什地區(qū)肺科醫(yī)院登記治療的149例利福平耐藥肺結(jié)核[7]患者的病案信息，剔除后續(xù)現(xiàn)場(chǎng)調(diào)查過(guò)程中失訪的5例患者，最終納入144例利福平耐藥患者作為耐藥組。按照1∶1及年齡±3歲進(jìn)行成組病例對(duì)照匹配，隨機(jī)抽取同期同鄉(xiāng)鎮(zhèn)登記治療的144例病原學(xué)陽(yáng)性的非利福平耐藥肺結(jié)核患者作為非耐藥組。288例研究對(duì)象中，男性142例，女性146例，男女比1∶1.03；年齡范圍為19～88歲，中位年齡為61(35，72)歲；民族以維吾爾族為主，占97.57%(281/288)；職業(yè)以農(nóng)牧民為主，占79.86%(230/288)；文化程度以初中以下為主，占66.32%(191/288)。

二、研究方法

1.相關(guān)定義：(1)病原學(xué)陽(yáng)性肺結(jié)核：病原學(xué)檢查(抗酸桿菌涂片鏡檢、分枝桿菌培養(yǎng)、分子生物學(xué)檢測(cè))陽(yáng)性的肺結(jié)核患者；(2)非利福平耐藥肺結(jié)核：病原學(xué)檢查陽(yáng)性，通過(guò)比例法藥物敏感性試驗(yàn)(簡(jiǎn)稱(chēng)“藥敏試驗(yàn)”)或基因型藥敏試驗(yàn)(熔解曲線法、GeneXpert MTB/RIF檢測(cè))發(fā)現(xiàn)的利福平敏感患者。

2.現(xiàn)場(chǎng)查閱病案資料：包括兩組患者的性別、年齡、民族、抗結(jié)核治療次數(shù)和既往抗結(jié)核治療史等信息。年齡組分組是根據(jù)世界衛(wèi)生組織和我國(guó)年齡劃分標(biāo)準(zhǔn)而定，15～35歲為青年人，36～59歲為中年人，≥60歲為老年人。

3.現(xiàn)場(chǎng)問(wèn)卷調(diào)查：對(duì)兩組患者進(jìn)行問(wèn)卷調(diào)查，內(nèi)容包括患者職業(yè)、文化程度、醫(yī)療保險(xiǎn)類(lèi)型、2021年個(gè)人全年純收入、家庭人口數(shù)、是否伴有合并癥、既往抗結(jié)核治療次數(shù)、服藥方式、是否按劑量服藥、是否出現(xiàn)中斷治療、結(jié)核病防治知識(shí)知曉情況等?；颊呓?jīng)濟(jì)狀況判斷是根據(jù)2020年喀什地區(qū)國(guó)民經(jīng)濟(jì)報(bào)告中“居民平均可支配收入”而定，<8000元為“差”，8000～14 999元為“中等”，>15 000元為“較好”。

4.質(zhì)量控制：(1)利福平耐藥檢測(cè)：嚴(yán)格按照《結(jié)核病實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)規(guī)程》[8]中相關(guān)要求操作進(jìn)行分枝桿菌培養(yǎng)、分枝桿菌菌種鑒定，以及遵守藥敏試驗(yàn)室內(nèi)質(zhì)量控制要求進(jìn)行結(jié)核分枝桿菌比例法藥敏試驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)室通過(guò)國(guó)家參比實(shí)驗(yàn)室組織的藥敏試驗(yàn)熟練度測(cè)試。(2)現(xiàn)場(chǎng)調(diào)查：調(diào)查問(wèn)卷經(jīng)過(guò)預(yù)調(diào)查修訂完善后用于正式調(diào)查，所有現(xiàn)場(chǎng)調(diào)查人員均通過(guò)系統(tǒng)培訓(xùn)和考核。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用EpiData 3.02軟件建立數(shù)據(jù)庫(kù)，并設(shè)置邏輯校驗(yàn)，調(diào)查數(shù)據(jù)由專(zhuān)業(yè)人員雙錄入。數(shù)據(jù)清洗核對(duì)后導(dǎo)入Excel 2013和SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述和分析。計(jì)數(shù)資料以“構(gòu)成比(%)”描述，組間差異的比較采用χ2檢驗(yàn)；采用單因素和多因素logistic 回歸分析肺結(jié)核患者發(fā)生利福平耐藥的影響因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、肺結(jié)核患者發(fā)生利福平耐藥單因素分析

耐藥組中，經(jīng)濟(jì)狀況差、職業(yè)為農(nóng)牧民、伴有合并癥、抗結(jié)核治療2次及以上、自服藥、不按劑量服藥、療程中出現(xiàn)中斷治療、結(jié)核病防治核心信息知曉率低的患者發(fā)生利福平耐藥的比例明顯高于非耐藥組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組患者文化程度和醫(yī)療保險(xiǎn)類(lèi)型、是否接受過(guò)肺結(jié)核宣傳教育等因素的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具體見(jiàn)表1。

表1 不同特征在兩組患者中的分布情況

二、肺結(jié)核患者利福平耐藥多因素分析

將單因素分析差異中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素作為自變量，以是否產(chǎn)生利福平耐藥作為因變量，進(jìn)行多因素logistic逐步回歸分析。變量賦值表見(jiàn)表2。結(jié)果顯示：伴有合并癥、自服藥、不按劑量服藥、中斷治療和不知曉肺結(jié)核傳播途徑均是利福平耐藥產(chǎn)生的危險(xiǎn)因素，具體見(jiàn)表3。

續(xù)表1

表2 多因素logistic回歸分析變量賦值表

表3 肺結(jié)核患者發(fā)生利福平耐藥影響因素的多因素logistic回歸分析

討 論

結(jié)核病是我國(guó)主要的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一，若不能有效遏制耐藥結(jié)核病的發(fā)生和流行，將對(duì)我國(guó)結(jié)核病防治規(guī)劃的有效實(shí)施構(gòu)成嚴(yán)重威脅[9]。喀什地區(qū)是我國(guó)結(jié)核病疫情形勢(shì)十分嚴(yán)峻的地區(qū)，結(jié)核病報(bào)告發(fā)病率從2011年的402/10萬(wàn)上升至2017年的525/10萬(wàn)[10]。鑒于喀什地區(qū)結(jié)核病高發(fā)態(tài)勢(shì)，喀什地區(qū)在世界衛(wèi)生組織推行的DOTS策略基礎(chǔ)上，不斷完善和鞏固結(jié)核病新型防治服務(wù)體系，2018年喀什地區(qū)開(kāi)始推行“全民健康體檢結(jié)核病普查普治”工作，使得該年度喀什地區(qū)的結(jié)核病報(bào)告發(fā)病率達(dá)到了807/10萬(wàn)[10]，在這種嚴(yán)峻形勢(shì)下，喀什地區(qū)對(duì)15歲及以上人群連續(xù)開(kāi)展了五輪全民健康體檢結(jié)核病主動(dòng)篩查工作，并聯(lián)合傳染期肺結(jié)核患者住院隔離治療、非傳染期肺結(jié)核患者集中服藥+營(yíng)養(yǎng)早餐管理等措施，使得2020年喀什地區(qū)肺結(jié)核報(bào)告發(fā)病率降至251/10萬(wàn)[10]，結(jié)核病防治成效顯著，但肺結(jié)核報(bào)告發(fā)病率仍明顯高于全國(guó)平均水平，且肺結(jié)核患者復(fù)發(fā)和耐藥等問(wèn)題更為突出。因此，本研究對(duì)2021年登記治療的利福平耐藥與非利福平耐藥肺結(jié)核患者進(jìn)行對(duì)照分析，以掌握喀什地區(qū)肺結(jié)核患者利福平耐藥的主要危險(xiǎn)因素。

研究發(fā)現(xiàn)，伴有合并癥、自服藥、不按劑量服藥、中斷治療、不知曉肺結(jié)核傳播途徑是肺結(jié)核患者發(fā)生利福平耐藥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與國(guó)內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[11-12]一致。伴有合并癥的肺結(jié)核患者治療周期長(zhǎng)、耐受性差、藥物不良反應(yīng)較多。國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病等合并癥與肺結(jié)核患者復(fù)發(fā)和耐藥存在一定的關(guān)聯(lián)[13]，說(shuō)明合并癥增加了肺結(jié)核患者復(fù)發(fā)和耐藥的發(fā)生概率。因此，在肺結(jié)核患者治療過(guò)程中要高度關(guān)注伴有合并癥的患者，準(zhǔn)確制定化療方案并指導(dǎo)患者堅(jiān)持規(guī)律服藥，及時(shí)處置藥物不良反應(yīng)，避免患者出現(xiàn)間斷服藥而產(chǎn)生耐藥?？κ驳貐^(qū)是我國(guó)“三區(qū)三州”深度貧困地區(qū)之一，長(zhǎng)期以來(lái)結(jié)核病已成為該地區(qū)廣大人民群眾因病致貧、因病返貧的重大傳染病。喀什地區(qū)大多數(shù)肺結(jié)核患者分布在農(nóng)村地區(qū)，受經(jīng)濟(jì)條件的影響，很多農(nóng)民從事體力型勞動(dòng)，過(guò)度勞累加上文化素質(zhì)低，居住與飲食條件不佳，缺乏肺結(jié)核防治意識(shí)，患者治療依從性差，不按劑量服藥甚至中斷治療導(dǎo)致復(fù)發(fā)和耐藥率隨之升高[14]。以往國(guó)外的研究中也顯示，不規(guī)律的治療是導(dǎo)致結(jié)核病患者發(fā)生耐藥的重要影響因素[15]。因此，加強(qiáng)結(jié)核病防治相關(guān)知識(shí)宣傳和肺結(jié)核患者服藥管理，提高利福平敏感肺結(jié)核患者治療成功率，避免患者發(fā)生耐藥，是防控耐藥肺結(jié)核流行傳播的重要干預(yù)措施。

本次調(diào)查因喀什地區(qū)未開(kāi)展利福平之外藥物的藥敏試驗(yàn)，未統(tǒng)計(jì)其他耐藥類(lèi)型和患者初復(fù)治資料，也沒(méi)有對(duì)肺部及其他基礎(chǔ)疾病、接觸史、婚姻、吸毒、飲酒、其他疾病狀態(tài)等因素進(jìn)行分析；而且，研究選擇非利福平耐藥患者時(shí)與利福平耐藥患者進(jìn)行了年齡的匹配，可能影響對(duì)“年齡”因素的評(píng)價(jià)，這些均需要進(jìn)一步研究。

綜上，喀什地區(qū)肺結(jié)核患者利福平耐藥發(fā)生影響因素較多，結(jié)核病防治工作中的監(jiān)督服藥、隨訪管理及患者治療依從性管理等方面仍存在薄弱環(huán)節(jié)，有待進(jìn)一步加強(qiáng)。因此，下一步應(yīng)不斷加強(qiáng)喀什地區(qū)肺結(jié)核患者發(fā)現(xiàn)和治療過(guò)程的“閉環(huán)式管理”質(zhì)量，加大重點(diǎn)人群結(jié)核病篩查力度，做到早發(fā)現(xiàn)、早治療，尤其是對(duì)伴有合并癥和服藥依從性差的肺結(jié)核患者，在加強(qiáng)健康宣教的同時(shí)，需因地制宜設(shè)置村/社區(qū)集中服藥點(diǎn)，在醫(yī)務(wù)人員的監(jiān)督下落實(shí)日常服藥管理工作，從而提高患者治療依從性和治療成功率。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)古力米娜·阿布力米提、麥維蘭江·阿不力米提和歐喜超：研究設(shè)計(jì)、實(shí)施研究、統(tǒng)計(jì)分析、撰寫(xiě)論文；地爾木拉提·吐遜：實(shí)施研究、統(tǒng)計(jì)分析；劉振江、何懿和蘇偉：研究設(shè)計(jì)