張曉林 李鋒

近年來(lái)，結(jié)核病一直是全球傳染病的首要死因，疾病的高度異質(zhì)性與耐藥菌株的流行進(jìn)一步增加了診治與防控的難度。研究表明，即使接受了有效的抗結(jié)核治療，肺結(jié)核仍可導(dǎo)致一些短期和長(zhǎng)期的并發(fā)癥，以急慢性呼吸衰竭最為嚴(yán)重[1]。肺結(jié)核導(dǎo)致的呼吸衰竭有著自身的病理生理特點(diǎn)，慢性呼吸衰竭主要為氣道及肺結(jié)構(gòu)破壞導(dǎo)致通氣障礙為主，而急性呼吸衰竭則主要為肺-間質(zhì)病變導(dǎo)致?lián)Q氣障礙為主[2]。針對(duì)不同的病理生理病變對(duì)病情進(jìn)行評(píng)估，并采取個(gè)體化的呼吸支持，可早期診斷、早期啟動(dòng)針對(duì)病原體的治療及后期的相應(yīng)支持方案，使病情進(jìn)展得以延緩、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、度過(guò)呼吸衰竭的急性進(jìn)展期，為后續(xù)治療爭(zhēng)取時(shí)間[3]。同時(shí)，在各種呼吸支持措施的實(shí)施過(guò)程中，需要貫徹肺保護(hù)的原則，避免醫(yī)源性肺損傷，以降低病亡率及改善預(yù)后[4]。

一、肺結(jié)核與呼吸衰竭

肺結(jié)核直接導(dǎo)致急性呼吸衰竭較為罕見(jiàn)，大多數(shù)呼吸衰竭繼發(fā)于結(jié)核分枝桿菌感染后肺實(shí)質(zhì)與氣道結(jié)構(gòu)功能的改變，或是中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染致呼吸驅(qū)動(dòng)障礙，使得肺通氣或換氣功能受損，繼而逐漸加重至不能滿足機(jī)體氧合及二氧化碳排出的需求，尤其是在原發(fā)性/獲得性免疫缺陷與惡性腫瘤患者合并結(jié)核感染控制不佳時(shí)[1]。肺結(jié)核后慢性呼吸衰竭/呼吸功能不全(PIAT)不僅發(fā)生在未治療或治療失敗的患者中，也可發(fā)生在部分完成抗結(jié)核治療療程及肺結(jié)核治愈后持續(xù)存在肺功能不全且不可逆地持續(xù)進(jìn)展數(shù)年的患者中[5-6]，嚴(yán)重者可致氣流受阻及慢性阻塞性肺疾病的發(fā)生[7]。有研究顯示，活動(dòng)性肺結(jié)核導(dǎo)致呼吸衰竭且需機(jī)械通氣的患者住院病亡率為60%，兩倍于同期接受機(jī)械通氣肺炎患者的病亡率[8]，提示該類患者預(yù)后不佳，應(yīng)引起重視。

結(jié)核分枝桿菌通過(guò)直接浸潤(rùn)、誘發(fā)肺部免疫反應(yīng)、病理性組織修復(fù)等造成肺結(jié)構(gòu)/肺血管損傷及全身炎癥反應(yīng)和代謝異常，導(dǎo)致病亡率增高及遠(yuǎn)期預(yù)后不良[9]，當(dāng)出現(xiàn)血行播散性肺結(jié)核時(shí)可能導(dǎo)致結(jié)核性膿毒癥，甚至急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)。其發(fā)生機(jī)制可能是結(jié)核分枝桿菌誘導(dǎo)炎性因子過(guò)度表達(dá)、全身炎癥反應(yīng)損傷肺血管內(nèi)皮及肺泡上皮，激活凝血過(guò)程，導(dǎo)致肺小血管內(nèi)微血栓、肺內(nèi)分流增加而加重氧合障礙，最終出現(xiàn)呼吸衰竭[10]；同時(shí)，這一過(guò)程也可伴有彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)、精神意識(shí)狀態(tài)改變及多器官功能異常[11]，部分免疫功能低下者也可表現(xiàn)為明顯的低氧血癥而無(wú)肺部典型影像學(xué)改變[12]。

肺結(jié)核導(dǎo)致慢性呼吸衰竭與肺實(shí)質(zhì)結(jié)構(gòu)破壞和不恰當(dāng)?shù)慕M織修復(fù)相關(guān)，并有多種免疫細(xì)胞參與其中[13]。巨噬細(xì)胞可識(shí)別結(jié)核分枝桿菌并被激活、釋放炎性細(xì)胞因子和趨化因子，招募先天性/獲得性免疫細(xì)胞趨化至感染部位形成肉芽腫[14]。這一過(guò)程在感染早期對(duì)病原體的清除至關(guān)重要，但失調(diào)的免疫反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致肺部干酪化和空泡化[15]。中性粒細(xì)胞可通過(guò)遞呈結(jié)核抗原到樹(shù)突狀細(xì)胞來(lái)促進(jìn)宿主適應(yīng)性免疫反應(yīng)[16]，但其在肺部浸潤(rùn)和積聚則與疾病后期的病理改變密切相關(guān)[17-18]。中性粒細(xì)胞胞外陷阱(NET)由染色質(zhì)纖維、彈性蛋白酶、組織蛋白酶G、髓過(guò)氧化酶(MPO)和中性粒細(xì)胞相關(guān)彈性蛋白酶等組成，已被證實(shí)在捕獲和殺滅結(jié)核分枝桿菌的同時(shí)可導(dǎo)致嚴(yán)重的肺部病變[19-20]，加劇結(jié)核病患者的肺組織損傷和功能障礙[18]。結(jié)核特異性CD4+T淋巴細(xì)胞在分泌腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和γ-干擾素(IFN-γ)時(shí)可觸發(fā)多條下游通路及激活基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)等效應(yīng)器[21]。另有多種細(xì)胞因子[白細(xì)胞介素(IL)-1β、TNF-α、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)-β]在低氧狀態(tài)下可誘導(dǎo)MMP過(guò)度表達(dá)，累及肺泡、相鄰血管和支氣管等形成空洞[22]。加之肉芽腫和空洞消散過(guò)程中多存在異常修復(fù)，也可導(dǎo)致局灶性或廣泛性組織纖維化。這說(shuō)明炎癥、空洞和纖維化等多種宿主免疫反應(yīng)可共同導(dǎo)致部分患者持續(xù)性氣流阻塞和(或)限制性通氣缺陷而出現(xiàn)慢性呼吸衰竭[23]。而肺結(jié)構(gòu)性破壞導(dǎo)致的并發(fā)癥如咯血、氣胸、胸腔積液、廣泛性肺損傷、氣管-支氣管狹窄、支氣管擴(kuò)張、支氣管胸膜瘺、急慢性肺曲霉菌病等又可使受損的肺功能進(jìn)一步惡化而出現(xiàn)呼吸衰竭[13]。

此外，結(jié)核病導(dǎo)致呼吸衰竭也存在特殊類型，如結(jié)核性腦膜炎/腦炎因累及呼吸中樞時(shí)可導(dǎo)致呼吸驅(qū)動(dòng)功能障礙，結(jié)核性縮窄性心包炎也可因減少心排量、影響氧輸送而導(dǎo)致組織缺氧，出現(xiàn)呼吸功能障礙[24]。

二、肺結(jié)核致呼吸衰竭的診斷

早期診斷肺結(jié)核致呼吸衰竭是救治時(shí)機(jī)和治療效果的有力保證。肺結(jié)核的診斷手段包括病原學(xué)檢查、血清學(xué)炎性指標(biāo)、T細(xì)胞免疫學(xué)檢測(cè)、影像學(xué)及病理學(xué)檢查。痰分枝桿菌培養(yǎng)可提供確診依據(jù)，分子生物學(xué)技術(shù)如GeneXpert MTB/RIF可以提供快速檢測(cè)結(jié)果，提高結(jié)核病診斷效率[25]。對(duì)于病原體不明或者高度懷疑結(jié)核感染導(dǎo)致呼吸衰竭的患者，纖維支氣管鏡下支氣管肺泡灌洗和刷檢、灌洗液涂片與快速培養(yǎng)均可以提高陽(yáng)性檢出率并減少送檢次數(shù)[26]。結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)和γ-干擾素釋放試驗(yàn)(IGRA)可提示結(jié)核分枝桿菌潛伏感染，但不能區(qū)分是否為活動(dòng)性肺結(jié)核。T淋巴細(xì)胞標(biāo)記物CD27/CD38、人白細(xì)胞抗原和細(xì)胞內(nèi)Ki67以及多種microRNA被證實(shí)均可以作為活動(dòng)性結(jié)核病的潛在生物標(biāo)記物，但尚需進(jìn)一步研究[27]。免疫功能低下合并結(jié)核感染致呼吸衰竭的部分患者缺乏典型癥狀及影像學(xué)改變，血液/支氣管肺泡灌洗液的二代測(cè)序技術(shù)(NGS)有助于明確病原體，但較高的費(fèi)用限制了該技術(shù)的使用[28]。肺部CT掃描因提供更高的密度及空間分辨率而逐步取代胸部X線攝影檢查，高分辨CT(HRCT)、增強(qiáng)CT和MRI可以進(jìn)一步提高肺結(jié)核診斷的準(zhǔn)確性。對(duì)結(jié)核感染導(dǎo)致肺實(shí)質(zhì)與氣道結(jié)構(gòu)破壞、局部淋巴結(jié)腫大、氣道阻塞或壓迫的慢性呼吸衰竭患者進(jìn)行組織活檢可能會(huì)幫助其明確病灶性質(zhì)[29]。

三、肺結(jié)核致呼吸衰竭的總體治療

伴有呼吸衰竭的肺結(jié)核患者病情危重，早期識(shí)別并收入重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)治療可以明顯減輕癥狀、縮短病程、降低病亡率，最終改善預(yù)后[30]。其治療方式包括清除病原體、改善氧合、廓清氣道、穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境和血流動(dòng)力、平衡體內(nèi)炎癥反應(yīng)和免疫抑制、營(yíng)養(yǎng)支持、重要臟器保護(hù)與功能維持等多個(gè)方面。針對(duì)病原體的抗結(jié)核藥物治療需要盡早開(kāi)始，耐藥結(jié)核分枝桿菌感染是初始經(jīng)驗(yàn)治療失敗的主要原因之一，但由于分枝桿菌培養(yǎng)及藥物敏感性試驗(yàn)所需周期較長(zhǎng)，使得臨床實(shí)踐中多是結(jié)合患者病情及當(dāng)?shù)亟Y(jié)核分枝桿菌耐藥情況制定多藥聯(lián)合的治療方案，以減少早期治療失敗的概率，避免耐藥結(jié)核病的發(fā)生；當(dāng)然，近年來(lái)，隨著分子生物學(xué)檢測(cè)的推廣，也會(huì)依靠GeneXpert MTB/RIF檢測(cè)提供早期的利福平耐藥信息[31]，使治療方案更精準(zhǔn)、更個(gè)體化。稀釋痰液、氣道廓清以及保護(hù)氣道黏膜纖毛功能可改善預(yù)后[32]。當(dāng)出現(xiàn)伴或不伴低氧血癥的Ⅱ型呼吸衰竭時(shí)，無(wú)創(chuàng)機(jī)械通氣與氣道舒張藥物是治療的首選方案[33]，另外，治療過(guò)程中還需要關(guān)注抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng)及與其他治療藥物間相互影響的問(wèn)題。

肺結(jié)核患者大多存在不同程度的營(yíng)養(yǎng)障礙，在繼發(fā)呼吸衰竭時(shí)尤其突出，改善患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)可以明顯改善其預(yù)后[34]。對(duì)于發(fā)生急性呼吸衰竭的肺結(jié)核患者，早期以低熱量供給和補(bǔ)充蛋白質(zhì)為主，再逐漸增加熱量的給予；雖然目前多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)與腸外營(yíng)養(yǎng)相比，早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)并未降低呼吸衰竭患者的病亡率及縮短無(wú)呼吸機(jī)支持的天數(shù)，但腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)可以保護(hù)腸道屏障、減少容量負(fù)荷，這可能使患者獲益[35]。對(duì)急慢性呼吸衰竭的肺結(jié)核患者進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查，可以采用營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查2002評(píng)分(NRS 2002)和改良危重患者營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(NUTRIC)量化營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)并制定營(yíng)養(yǎng)方案[36]。同時(shí)，糾正電解質(zhì)紊亂及維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定有利于患者度過(guò)呼吸衰竭的急性期，可為后續(xù)治療及康復(fù)奠定基礎(chǔ)。

四、肺結(jié)核致呼吸衰竭的呼吸支持治療

呼吸支持在肺結(jié)核導(dǎo)致的急慢性呼吸衰竭治療中一直是重中之重，是所有治療開(kāi)展的基石。臨床決策可以從不同的生理病理變化出發(fā)，通過(guò)個(gè)體化的支持措施來(lái)改善癥狀、防止病情進(jìn)一步進(jìn)展、避免醫(yī)源性損傷，最終改善預(yù)后。其內(nèi)容包括病情嚴(yán)重程度的識(shí)別與評(píng)估、呼吸支持手段的選擇與具體實(shí)施、呼吸支持手段升級(jí)的時(shí)機(jī)以及體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation, ECMO)的實(shí)施。

1.病情嚴(yán)重程度的識(shí)別與評(píng)估：評(píng)估結(jié)核病致急性呼吸衰竭的嚴(yán)重程度可采用重癥社區(qū)獲得性肺炎(SCAP)評(píng)分、肺炎病情嚴(yán)重程度(SMART-COP)評(píng)分及美國(guó)胸科學(xué)會(huì)(ATS)聯(lián)合美國(guó)感染病學(xué)會(huì)(IDSA)共同發(fā)布的成人社區(qū)獲得性肺炎的診斷和治療指南中主要和次要嚴(yán)重程度的標(biāo)準(zhǔn)，幫助預(yù)測(cè)院內(nèi)病亡率、是否需要機(jī)械通氣以及膿毒性休克的風(fēng)險(xiǎn)[30，37]?；谘鹾现笖?shù)(PaO2/FiO2，P/F)與呼氣終末正壓(positive end-expiratory pressure，PEEP)的ARDS柏林定義可以將其作為肺結(jié)核致急性呼吸衰竭嚴(yán)重程度的量化指標(biāo)來(lái)指導(dǎo)呼吸支持的制定決策[38]。

2.呼吸支持手段的選擇與具體實(shí)施：對(duì)于P/F≥150 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)的輕中度低氧血癥，建議采用無(wú)創(chuàng)呼吸支持[39]。對(duì)于不伴有二氧化碳升高的低氧血癥，推薦吸氧濃度穩(wěn)定及PEEP水平較低的高流量吸氧(high flow nasal cannula, HFNC)來(lái)糾正低氧血癥[40]。需要注意的是，在實(shí)施HFNC、監(jiān)測(cè)血?dú)庾兓耐瑫r(shí)，需密切關(guān)注呼吸驅(qū)動(dòng)，防止過(guò)強(qiáng)的自主呼吸導(dǎo)致自戕式肺損傷(pSILI)[41]。ROX指數(shù)[ROXI=SPaO2/(RR×FiO2)]可以作為非插管ARDS患者嚴(yán)重程度的指標(biāo)及提示氣管插管的時(shí)機(jī)(ROXI≥4.88提示插管風(fēng)險(xiǎn)低)[42]。對(duì)于存在二氧化碳潴留的Ⅱ型呼吸衰竭，無(wú)創(chuàng)機(jī)械通氣(NIV)可以作為初始支持措施，但實(shí)施無(wú)創(chuàng)機(jī)械通氣時(shí)可能存在一定程度的人機(jī)不協(xié)調(diào)以及多加用一定程度的壓力支持，當(dāng)出現(xiàn)明顯的呼吸窘迫時(shí)，肺損傷的風(fēng)險(xiǎn)也隨即增加[43]。

3.呼吸支持手段升級(jí)的時(shí)機(jī)：當(dāng)患者低氧血癥持續(xù)無(wú)法緩解或存在過(guò)強(qiáng)的呼吸驅(qū)動(dòng)時(shí)，需要?dú)夤懿骞懿⒑粑鼨C(jī)輔助通氣。機(jī)械通氣應(yīng)遵循肺保護(hù)性通氣的原則，即每日評(píng)估病情、充分鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜、小潮氣量(6～8 ml/理想體質(zhì)量)及適度的PEEP、限制平臺(tái)壓/驅(qū)動(dòng)壓，以減少呼吸機(jī)相關(guān)性肺損傷(VILI)；如氧合指數(shù)繼續(xù)下降，可使用肌松劑與俯臥位通氣[44]。當(dāng)上述措施仍不能維持有效的氧合指數(shù)時(shí)，是否采用ECMO支持則是一個(gè)值得討論的問(wèn)題。建議對(duì)患者進(jìn)行包括影像學(xué)在內(nèi)的整體評(píng)估，如在抗結(jié)核及控制過(guò)度炎癥后，肺功能如果存在可以部分恢復(fù)并因此撤機(jī)的可能，ECMO 可以作為肺結(jié)核導(dǎo)致ARDS的挽救性治療手段[45]。

4.ECMO的實(shí)施：ECMO上機(jī)時(shí)機(jī)為：FiO2>90%、P/F<150 mmHg時(shí)，可考慮靜脈到靜脈(V-V)ECMO；在FiO2>90%、P/F<100 mmHg時(shí)，可在6 h內(nèi)啟動(dòng)V-V ECMO[46]。

五、總結(jié)

肺結(jié)核致呼吸衰竭根據(jù)發(fā)病機(jī)制可分為結(jié)核感染致ARDS、肺部結(jié)構(gòu)破壞致緩慢進(jìn)展的通氣伴或不伴換氣功能障礙、氣道梗阻致嚴(yán)重低氧血癥及高碳酸血癥，對(duì)患者采取及時(shí)的病情評(píng)估并采用個(gè)體化的各種支持治療可減輕癥狀、減少肺損傷及改善預(yù)后。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)張曉林：論文撰寫；李鋒：對(duì)文章知識(shí)性內(nèi)容進(jìn)行批準(zhǔn)性審閱