孔凡洋，馬陽(yáng)光，劉樂(lè)樂(lè)，王海洋，徐丹丹，賈 飛，王芳娜，范明亮，韓 濱，郭躍信

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院放射治療部 鄭州 450052

全身照射通常與化學(xué)療法結(jié)合使用，作為骨髓移植患者的預(yù)處理方案[1-2]。研究[3]表明，較高劑量的全身照射可以降低急、慢性髓樣白血病患者移植后的復(fù)發(fā)率，提高白血病細(xì)胞的清除效果；但全身照射劑量的增加由于增大了正常器官的輻射毒性而受限?；诼菪龜鄬臃派渲委煹娜撬枵丈涫且环N更有針對(duì)性的放射治療形式，可以將劑量?jī)?yōu)先輸送到骨髓高腫瘤負(fù)荷區(qū)，在增加骨髓投射劑量的同時(shí)降低全身毒性[4-5]。TOMO計(jì)劃系統(tǒng)(美國(guó)安科瑞公司)在單一設(shè)備集成了6 MeV的X射線束和3.5 MeV的CT圖像引導(dǎo)功能；能夠?qū)﹂L(zhǎng)度135 cm和寬度60 cm的靶區(qū)進(jìn)行調(diào)制。本研究以10例急性淋巴細(xì)胞白血病患者為研究對(duì)象，選擇TOMO計(jì)劃系統(tǒng)的最佳優(yōu)化參數(shù)組合，并對(duì)全骨髓放療計(jì)劃進(jìn)行劑量學(xué)遞增研究。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象選取2016年至2019年鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院放療中心收治的已接受過(guò)全身照射治療的10例急性淋巴細(xì)胞白血病患者的資料。年齡5～12歲，中位年齡為7歲。

1.2 CT定位CT掃描前，患者取仰臥位，頭頸肩熱塑模、體膜以及真空墊配合使用。在手、腳、肋骨區(qū)域放置厚度1 cm的組織補(bǔ)償膜，保證建成區(qū)域的形成。膝蓋略微彎曲，以最大限度地減少腰椎的彎曲。身高不超過(guò)135 cm的患者，采用頭先進(jìn)的方式進(jìn)行CT掃描，掃描范圍從頭頂部到腳趾頭。超過(guò)135 cm者，在大腿中間放置金屬標(biāo)記，分兩段進(jìn)行CT掃描，一段從頭頂部到大腿下部，層厚5 mm；另一段去掉頭頸肩熱塑模，從腳趾頭到大腿上部，層厚5 mm；兩段重疊大概20 cm。四肢上畫(huà)出多條橫斷線，并在真空墊上標(biāo)出相應(yīng)的位置，以保證治療時(shí)擺位更精確。

1.3 靶區(qū)勾畫(huà)CT掃描后，數(shù)據(jù)傳輸?shù)絍arian TPS計(jì)劃系統(tǒng)進(jìn)行靶區(qū)和危及器官勾畫(huà)。全骨髓照射靶區(qū)定義為全骨髓，包括頭骨、下頜骨、肱骨、肩胛骨、鎖骨、胸骨、脊椎骨、肋骨、髖骨、股骨、四肢骨等；危及器官包括晶體、眼球、腮腺、心臟、肺、腎、胃、肝、小腸等[6]。全骨髓照射靶區(qū)勾畫(huà)如圖1。臨床靶區(qū)(clinical target volumn，CTV)全部均勻外擴(kuò)5 mm作為計(jì)劃靶區(qū)(planning target volumn，PTV)。全身照射靶區(qū)定義為減去晶體與肺的身體部位。

A:腎臟層面；B:心臟層面；C:冠狀面

1.4 全骨髓放療計(jì)劃的參數(shù)優(yōu)化隨機(jī)選取一例患兒進(jìn)行參數(shù)優(yōu)化。優(yōu)化參數(shù)包括射野寬度(field width，F(xiàn)W)、螺距和調(diào)制因子(modulation factor,MF)。TOMO標(biāo)定的FW是1.0、2.5、5.0 cm，考慮到FW與治療時(shí)間近似成反比關(guān)系，計(jì)劃設(shè)計(jì)射野寬度采用5.0 cm。MF決定計(jì)劃的調(diào)制水平，一般取2.0、2.5、3.0，較高的MF可以改善靶區(qū)均勻性、增加治療時(shí)間，但對(duì)治療時(shí)間影響有限，因此MF選擇3.0。系統(tǒng)設(shè)定的螺距最大值為0.5；螺距越小，危及器官的避讓能力越強(qiáng)；一般情況下，螺距的變化不改變治療時(shí)間，但螺距太小，機(jī)架周期越短，轉(zhuǎn)速越快，會(huì)超出機(jī)械限制，治療時(shí)間反而會(huì)增加，系統(tǒng)手冊(cè)推薦的最佳機(jī)架周期為16～20 s。全骨髓照射的處方劑量PTV為12 Gy/6F，進(jìn)行95%體積歸一。計(jì)劃迭代300次，每一個(gè)計(jì)劃優(yōu)化調(diào)制時(shí)間大約需要15 h。統(tǒng)計(jì)全骨髓放療計(jì)劃危及器官的照射劑量、靶區(qū)的均勻性指數(shù)(HI)、出束時(shí)間以及機(jī)架周期。選擇最佳的優(yōu)化參數(shù)組合，以在計(jì)劃治療效率與危及器官照射劑量之間取得平衡。

1.5 劑量學(xué)遞增策略采用最佳優(yōu)化參數(shù)，對(duì)10例患者分別設(shè)計(jì)基于TOMO計(jì)劃系統(tǒng)的全身照射與全骨髓照射計(jì)劃，設(shè)計(jì)不同劑量級(jí)別(12、14、16、18和20 Gy)，使全骨髓照射最大劑量時(shí)的危及器官照射劑量維持在全身照射方案12 Gy以下或者相近的劑量水平。該研究倫理審查編號(hào)為2022-KY-0580。采用SPSS 22.0繪制10例患者不同劑量水平危及器官平均劑量的條形圖。

2 結(jié)果

2.1 優(yōu)化FW取5.0與MF取3.0，不同螺距關(guān)鍵危及器官的照射劑量相差不大；出束時(shí)間在螺距為0.143時(shí)最大，在螺距0.287與0.430時(shí)幾乎相同；螺距為0.287，HI最小，機(jī)架周期為18.5 s，在最佳機(jī)架周期范圍以內(nèi)，而螺距為0.143和0.430時(shí)，機(jī)架周期均超出最佳機(jī)架周期范圍(表1)。因此，推薦計(jì)劃參數(shù)FW為5.0 cm，MF為3.0，螺距為0.287，可以在出束時(shí)間、靶區(qū)HI與危及器官照射劑量之間取得平衡。

表1 不同螺距下危及器官照射劑量的變化

2.2 劑量學(xué)遞增策略當(dāng)全骨髓照射劑量遞增到16 Gy時(shí)，肺平均照射劑量為8.40 Gy，左、右腎平均照射劑量為7.18、7.21 Gy；當(dāng)劑量遞增到18 Gy時(shí)，肺平均照射劑量為9.45 Gy，左、右腎平均照射劑量為8.09、8.11 Gy；當(dāng)劑量遞增到20 Gy時(shí)，肺平均照射劑量為10.49 Gy，左、右腎平均照射劑量為8.98、9.01 Gy。3個(gè)劑量下，其余危及器官平均照射劑量均低于全身照射的12 Gy水平。見(jiàn)圖2。圖3顯示了全骨髓照射的16 Gy劑量橫截面與冠狀面劑量分布，藍(lán)色劑量區(qū)域?yàn)? Gy。

圖2 不同照射劑量下全骨髓照射危及器官的平均照射劑量

A:腎臟層面；B:心臟層面；C:冠狀面

3 討論

我們首先研究了FW取5.0、MF取3.0，不同螺距對(duì)全骨髓放療計(jì)劃的影響，選擇出最佳優(yōu)化參數(shù)；實(shí)際放療計(jì)劃設(shè)計(jì)過(guò)程中，參數(shù)可以略微調(diào)整，保證放療計(jì)劃質(zhì)量的同時(shí)，又縮短了出束時(shí)間。

傳統(tǒng)全身照射因低劑量率、擴(kuò)展源皮距照射和補(bǔ)償器等因素，操作流程費(fèi)時(shí)費(fèi)力；劑量均勻性差并且肺部劑量不能精確控制，過(guò)于保護(hù)肺又會(huì)造成肋骨區(qū)域欠量。Wong等[7]報(bào)告了2005年至2016年接受全骨髓照射方案治療的142例急性白血病患者的遠(yuǎn)期毒性，認(rèn)為TOMO計(jì)劃系統(tǒng)較高的劑量率不會(huì)導(dǎo)致器官功能障礙，高劑量率的影響可通過(guò)減少危及器官劑量和分次照射模式改變而減小。

肝放射誘導(dǎo)的靜脈閉塞疾病是一種涉及全肝照射的并發(fā)癥，全骨髓照射方案通過(guò)大幅減少大體積肝臟的劑量，放射誘導(dǎo)的靜脈閉塞疾病幾乎被消除[8]。Gruen等[9]認(rèn)為基于TOMO計(jì)劃系統(tǒng)的FTBI 12 Gy/6F/3D方案，肺平均劑量不超過(guò)10 Gy時(shí)，在長(zhǎng)達(dá)15個(gè)月的隨訪中，沒(méi)有觀察到肺部毒性。Oya等[10]研究采用12 Gy/6F/3D分次照射模式時(shí)，肺的照射劑量在8 Gy與12 Gy時(shí)，間質(zhì)性肺炎的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Sarradin等[11]研究認(rèn)為基于TOMO計(jì)劃系統(tǒng)的全身照射，肺照射劑量的中位值為8.7(8.5～9.3)Gy時(shí)，沒(méi)有放射性肺炎的發(fā)生。

劑量體積直方圖在預(yù)測(cè)危及器官輻射毒性方面有著很大的作用[12]。本研究結(jié)果顯示，采取了劑量遞增策略，全骨髓照射劑量為16 Gy時(shí)，肺照射劑量的平均值為8.40 Gy；劑量體積直方圖分析預(yù)測(cè)可將全骨髓照射骨髓的劑量提高到16 Gy，為全骨髓放療劑量遞增研究提供理論依據(jù)，這與國(guó)外進(jìn)行的劑量遞增研究[13-15]相一致。

綜上所述，基于TOMO計(jì)劃系統(tǒng)的全骨髓放療計(jì)劃最佳優(yōu)化參數(shù)推薦為FW 5.0 cm、螺距0.287和MF 3.0。采取了劑量學(xué)比較遞增策略，全骨髓照射可將放療劑量提高到16 Gy，主要危及器官維持在全身照射方案12 Gy以下或者相近水平。該研究為全骨髓放療劑量遞增研究提供了理論依據(jù)，但還需要進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)確定可達(dá)到的最大全骨髓照射劑量，同時(shí)觀察這種新方法對(duì)造血干細(xì)胞移植患者的潛在優(yōu)勢(shì)和局限性。