高山鳳，陳燕霞，朱馥麗，黃欲曉，劉 炯

（1.中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院 婦科，北京 100091；2.中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院 病理科，北京 100091）

子宮內(nèi)膜息肉（endometrial polyp，EP）是育齡期女性最為常見的婦科疾病之一，也是引起異常子宮出血的最常見原因之一。隨著檢測(cè)技術(shù)的不斷完善，EP的發(fā)生率逐年升高，文獻(xiàn)報(bào)道其發(fā)病率在育齡期女性中高達(dá)25%左右[1]。隨著微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展，宮腔鏡下子宮內(nèi)膜息肉切除術(shù)（transcevical resection of polyp，TCRP）已成為首選治療方式。目前有關(guān)EP 的病因和發(fā)病機(jī)制尚不明確，主要認(rèn)為與炎癥、激素紊亂、免疫失衡、細(xì)胞因子表達(dá)異常及遺傳等因素有關(guān)。相較于其他發(fā)病機(jī)制而言，炎癥是最早發(fā)現(xiàn)的與EP有關(guān)的因素之一，但有關(guān)慢性子宮內(nèi)膜炎（chronic endometritis，CE）的診斷目前仍存在較大的爭議，臨床主要通過子宮內(nèi)膜CD138 和（或）CD38 免疫組化染色以協(xié)助診斷CE[2，3]。宮腔鏡檢查作為一種診斷和治療EP的“金標(biāo)準(zhǔn)”，可以對(duì)子宮內(nèi)膜進(jìn)行徹底檢查，研究表明CE 患者在宮腔鏡下可表現(xiàn)為子宮內(nèi)膜充血、間質(zhì)水腫或并發(fā)微小息肉[4，5]。然而，由于缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，宮腔鏡檢查在診斷CE中的價(jià)值有待進(jìn)一步探討。因此，本研究采用回顧性隊(duì)列研究方法，以子宮內(nèi)膜CD138聯(lián)合CD38免疫組化陽性作為CE 診斷標(biāo)準(zhǔn)，探討宮腔鏡檢查對(duì)CE 的診斷價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

2019年7月～2021年6月于中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院行TCRP、術(shù)后病理明確診斷為EP 并行子宮內(nèi)膜CD38、CD138 免疫組織化學(xué)染色患者，共251例。

1.2 研究方法

（1）宮腔鏡手術(shù)及子宮內(nèi)膜取材：251 例患者均選擇在卵泡期（月經(jīng)干凈3～7d）進(jìn)行TCRP，術(shù)前常規(guī)行血常規(guī)、凝血檢測(cè)、陰道分泌物及陰道超聲檢查以排除急性炎癥期、凝血功能障礙、生殖道感染可能。手術(shù)由2 位具有3年以上宮腔鏡操作經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生進(jìn)行。宮腔鏡檢查器械為德國STORZ 宮腔鏡系統(tǒng)，膨?qū)m液為0.9%生理鹽水，膨?qū)m壓力設(shè)定80～100mmHg。患者取膀胱截石位，宮腔鏡對(duì)宮腔進(jìn)行有序探查，記錄宮腔表現(xiàn)，觀察宮腔形態(tài)、內(nèi)膜厚度、腺體開口情況等，如有異常詳細(xì)記錄病變部位形態(tài)、大小及血管分布等，保存宮腔鏡檢查圖片。檢查結(jié)束后行TCRP，最后用金屬刮匙刮取宮腔上段子宮內(nèi)膜組織，福爾馬林固定，行CD38、CD138免疫組化染色檢查。

（2）宮腔鏡下CE診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：①子宮內(nèi)膜充血或出血點(diǎn)：腺體周圍局灶或彌漫性充血；②子宮內(nèi)膜間質(zhì)水腫：與月經(jīng)周期不符的內(nèi)膜增厚、泛白、表面不規(guī)則；③子宮內(nèi)膜微小息肉：＜1mm，帶蒂并伴有基質(zhì)水腫、腺體周圍局灶或彌漫性充血的息肉；④血管增粗：子宮內(nèi)膜呈軸樣血管或呈蛛網(wǎng)狀毛細(xì)血管擴(kuò)張。以上出現(xiàn)任意一項(xiàng)即可診斷為CE。見圖1（彩插一）。

圖1 CE宮腔鏡下特征

（3）免疫組織化學(xué)染色診斷標(biāo)準(zhǔn)：CD38 陽性定位在子宮內(nèi)膜間質(zhì)漿細(xì)胞的細(xì)胞膜中，呈現(xiàn)出棕黃色著色；C138 陽性定位在子宮內(nèi)膜間質(zhì)漿細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)與細(xì)胞膜中，呈現(xiàn)出細(xì)胞質(zhì)弱陽性和細(xì)胞膜強(qiáng)陽性。若≥1 個(gè)CD138 兼CD38 陽性細(xì)胞/10HPF，則診斷為CE，所有標(biāo)本均由同一名組織病理學(xué)專家閱片。見圖2（彩插一）。

圖2 子宮內(nèi)膜免疫組化染色

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 23.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。比較宮腔鏡診斷結(jié)果與病理學(xué)診斷一致性，Kappa 值0.4～0.7 時(shí)，為一致性中等；Kappa 值＞0.7 為一致性較強(qiáng)。采用四格表診斷性試驗(yàn)的分析方法計(jì)算宮腔鏡診斷CE的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值及準(zhǔn)確率。

2 結(jié)果

2.1 EP患者CE的發(fā)生率

在251 例EP 患者中，以子宮內(nèi)膜CD138 陽性診斷為CE 共71 例（28.29%），以CD38、CD138 均陽性診斷為CE 共62 例（24.70%），以宮腔鏡下子宮內(nèi)膜表現(xiàn)為充血、或間質(zhì)水腫、或微小息肉為標(biāo)準(zhǔn)診斷為CE共65例（25.90%）。

2.2 宮腔鏡檢查與免疫組織化學(xué)染色結(jié)果比較

表1 示，CD38、CD138 均陽性診斷CE 者62例，非CE 者189 例；宮腔鏡檢查診斷CE 者65 例，非CE 者186 例。以CD38 聯(lián)合CD138 為標(biāo)準(zhǔn)，宮腔鏡檢查與免疫組織化學(xué)染色對(duì)CE 診斷一致性的Kappa系數(shù)為0.40，兩者一致性強(qiáng)度一般。

表1 宮腔鏡檢查與CD38、CD138免疫組化染色結(jié)果

2.3 宮腔鏡診斷CE的準(zhǔn)確性

以CD38、CD138 均陽性作為CE 診斷標(biāo)準(zhǔn)，宮腔鏡檢查診斷CE 的敏感性、特異性、陽性預(yù)測(cè)值及陰性預(yù)測(cè)值分別為56.45%（35/62）、84.13%（159/189）、53.85%（35/65）和85.48%（159/186），其診斷準(zhǔn)確率為77.29%（194/251）。

3 討論

3.1 CE是誘發(fā)EP的重要因素

EP 臨床主要表現(xiàn)為異常子宮出血、經(jīng)量異常、痛經(jīng)、不孕等，是婦科常見病，甚至有學(xué)者認(rèn)為EP 是造成女性早期流產(chǎn)及生育力下降的原因之一。TCRP 是目前診治EP 的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但存在術(shù)后易復(fù)發(fā)特點(diǎn)，資料顯示TCRP 后若未予預(yù)防性干預(yù)其復(fù)發(fā)率可達(dá)11.8%～36.7%[7]。因此，EP 已成為危害女性生殖健康的一大疾病，降低術(shù)后復(fù)發(fā)是臨床亟需解決的難題和熱點(diǎn)。目前有關(guān)EP復(fù)發(fā)機(jī)制雖未完全闡明，但諸多研究已證實(shí)子宮內(nèi)膜存在復(fù)雜和精細(xì)的炎癥調(diào)節(jié)機(jī)制，隨著研究不斷深入，國外學(xué)者提出了“子宮內(nèi)膜炎性受損狀態(tài)”這一新概念，認(rèn)為反復(fù)或持續(xù)的子宮內(nèi)膜炎性狀態(tài)是造成諸如EP、不明原因不孕癥、流產(chǎn)等眾多婦產(chǎn)科疾病的主要因素[8]。不論以子宮內(nèi)膜組織免疫、組織化學(xué)染色還是根據(jù)宮腔鏡下特征診斷CE，本研究結(jié)果顯示約1/4 的EP 患者存在CE，因此，及時(shí)準(zhǔn)確診斷CE，足量足療程規(guī)范抗炎治療，對(duì)于預(yù)防EP復(fù)發(fā)具有重要意義。

3.2 CD38、CD138 免疫組織化學(xué)染色與CE 診斷的關(guān)系

目前，有關(guān)CE 的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚不統(tǒng)一，組織病理學(xué)檢查是一種可靠的方法。既往研究表明CE子宮內(nèi)膜細(xì)胞之間有散在漿細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及吞噬細(xì)胞等，其中漿細(xì)胞不是正常子宮內(nèi)膜的組成細(xì)胞，故漿細(xì)胞的出現(xiàn)被認(rèn)為是判定CE 的金標(biāo)準(zhǔn)[9]。但由于子宮內(nèi)膜的免疫反應(yīng)較低，加上大量有絲分裂的基質(zhì)細(xì)胞、單核細(xì)胞浸潤、組織中漿細(xì)胞樣間質(zhì)細(xì)胞的干擾、活檢取材的局限以及病理學(xué)家主觀判定偏差等影響[10～12]，使得傳統(tǒng)蘇木素-伊紅（HE）染色對(duì)漿細(xì)胞鑒定存在一定難度，最終導(dǎo)致CE出現(xiàn)誤診、漏診。

國內(nèi)外研究已發(fā)現(xiàn)，正常漿細(xì)胞的免疫表型表現(xiàn)為CD38、CD138 等[11]，其中CD138 編碼基因位于染色體2p23-24，是細(xì)胞和細(xì)胞/細(xì)胞外基質(zhì)相互作用的重要調(diào)節(jié)劑，是漿細(xì)胞最具有特異性的指標(biāo)，免疫組化染色表現(xiàn)為漿細(xì)胞胞膜強(qiáng)陽性、胞質(zhì)弱陽性染色。CD38 是一種廣泛表達(dá)于造血細(xì)胞與非造血細(xì)胞的單鏈Ⅱ型跨膜糖蛋白，研究表明，漿細(xì)胞表面的CD38 分子的著色力很強(qiáng)，免疫組化染色表現(xiàn)為漿細(xì)胞胞膜強(qiáng)陽性。所以，通過CD38、CD138 免疫組化染色可有效顯示漿細(xì)胞，使?jié){細(xì)胞易于分辨，從而提高CE的確診率，降低其誤診及漏診風(fēng)險(xiǎn)，并減少了病理學(xué)家主觀判斷的偏差，其對(duì)于CE 的診斷優(yōu)于傳統(tǒng)HE 染色并被學(xué)者廣為推薦[3，13，14]。但鑒于CD38、CD138 均在人體內(nèi)廣泛分布和表達(dá)，而各自對(duì)子宮內(nèi)膜中漿細(xì)胞檢測(cè)的敏感性、特異性有所偏重，且目前國內(nèi)外對(duì)于CD38、CD138 均為單項(xiàng)檢測(cè)的研究，故本實(shí)驗(yàn)采用免疫組織化學(xué)染色法聯(lián)合檢測(cè)CD38、CD138以提高CE診斷的準(zhǔn)確性及特異性。

3.3 宮腔鏡檢查與CE診斷的關(guān)系

宮腔鏡檢查作為一種可以直視宮腔情況的工具，對(duì)所觀察的圖像具有放大效應(yīng)，從而識(shí)別宮腔內(nèi)的解剖學(xué)變化。近年來，有學(xué)者建議使用宮腔鏡診斷CE，認(rèn)為宮腔鏡直觀、全面，可以減少因局部子宮內(nèi)膜炎子宮內(nèi)膜組織取材不全面導(dǎo)致的漏診。目前比較公認(rèn)的CE 宮腔鏡下特點(diǎn)為[4，5，14]：局灶或彌漫性腺體周圍充血；子宮內(nèi)膜間質(zhì)水腫（與月經(jīng)周期不符的子宮內(nèi)膜增厚、發(fā)白、表面不規(guī)則）；子宮內(nèi)膜微小息肉（＜1mm），有蒂并伴局灶或彌漫性的腺體周圍充血的息肉。本研究以宮腔鏡下特征診斷CE 比率與CD38、CD138 免疫組織化學(xué)染色相近，但二者的Kappa 系數(shù)為0.40，代表二者一致性強(qiáng)度一般，以CD38、CD138陽性為標(biāo)準(zhǔn)，宮腔鏡診斷CE 的敏感性為56.45%，陽性預(yù)測(cè)值53.85%，準(zhǔn)確性為77.20%，這種差異可能是由多種原因引起：（1）多數(shù)CE 患者可能無以上典型的宮腔鏡下表現(xiàn)，并且目前對(duì)于CE的鏡下特征仍缺乏統(tǒng)一共識(shí)；（2）宮腔鏡下診斷CE受膨?qū)m介質(zhì)、宮腔鏡下視野的清晰度以及宮腔鏡檢查者的認(rèn)知及經(jīng)驗(yàn)影響，本研究所用膨?qū)m介質(zhì)均為生理鹽水且為同一經(jīng)驗(yàn)豐富檢查者進(jìn)行操作，但由于個(gè)體差異，其判定仍可能存在一定差異性；（3）CE常為局灶，分布并不均勻，組織病理學(xué)取材不充足或制片過程中微小息肉結(jié)構(gòu)發(fā)生破壞可能導(dǎo)致漏診。