孫愛民,孫 誠*,陳樹梅,王 盼,林明剛,張宏巖,周大鵬
(1.青島市城陽人民醫(yī)院 腫瘤科,山東青島 266001;2.門診部,山東青島 266001;3.影像科&3D醫(yī)學(xué)打印中心,山東青島 266001;4.青島大學(xué)附屬醫(yī)院 介入醫(yī)學(xué)科,山東青島 261001)
肝癌是常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤,其死亡率占全球每年癌癥新發(fā)病例相關(guān)死亡率的第3 位(8.3%)[1]。經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)是中晚期肝癌的是非外科手術(shù)治療的首選治療方法[2]。TACE抑制腫瘤生長和殺滅腫瘤的效果與腫瘤供血動脈來源和栓塞程度相關(guān),術(shù)前充分了解腫瘤病灶數(shù)量、腫瘤血供來源,制定有效的介入治療方案,是提高肝癌TACE 療效的關(guān)鍵[3]。3D 打印技術(shù)已應(yīng)用于外科領(lǐng)域,能夠直觀地顯示腫瘤病灶及其與周圍血管、組織的解剖關(guān)系,有助于醫(yī)生進行精準手術(shù)[4]。聯(lián)合3D 打印技術(shù)在肝癌TACE 方面的研究報道尚少,本研究結(jié)合臨床,比較傳統(tǒng)TACE 與聯(lián)合3D 打印技術(shù)重建腫瘤供血動脈治療肝癌的臨床應(yīng)用價值。
選取2020年3月~2021年3月青島市城陽區(qū)人民醫(yī)院接受TACE 治療的肝癌患者作為研究對象,所有患者符合中國抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會制訂的相關(guān)診斷標準及巴塞羅那臨床肝癌分期標準。納入標準:(1)影像學(xué)檢查有肝臟占位性病變且病理學(xué)證實;(2)肝功能Child-Pugh分級為A級或B級;(3)影像學(xué)可評價;(4)入組前未接受抗腫瘤治療;(5)無肝癌手術(shù)指征或不愿手術(shù)、自愿接受TACE 治療。(6)病例資料完整且接受隨訪。排除標準:(1)入組前或入組后接受其他方式抗腫瘤治療者。(2)門靜脈主干完全阻塞者。(3)存在嚴重的心、肺、肝腎功能不全者。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過,所有患者均簽署知情同意書。
本研究共納入肝癌患者60例。其中男35例,女25 例,年齡38~73 歲,中位年齡54.5 歲。術(shù)前采用隨機數(shù)字表法將患者分為2 組,TACE 組(n=29)和3D-TACE組(n=31)。
所有患者術(shù)前均行全腹增強CT 薄層掃描檢查,TACE 組患者常規(guī)行TACE 治療、術(shù)后保肝、對癥支持等綜合治療。3D-TACE 組患者術(shù)前應(yīng)用3D 打印技術(shù)重建腫瘤供血動脈并分析制定手術(shù)計劃后再行TACE治療。
3D-TACE 組患者CT 影像數(shù)據(jù)應(yīng)用Mimics 21 專業(yè)3D 軟件處理系統(tǒng)進行專業(yè)處理,通過對CT 圖像數(shù)據(jù)多模式重建,形成3D 打印腫瘤供血動脈,可清晰顯示腫瘤病灶與供血動脈血管的3D立體影像,通過對腫瘤與血管的3D 圖像的分析、評估后,擬定具體手術(shù)方案,再行TACE手術(shù)。
采用Seldinger 法穿刺股動脈,置管成功后進行腹腔干動脈、腸系膜上動脈、膈動脈等造影,評估肝動脈、門靜脈血流特征、腫瘤供血動脈情況等,超選擇插管至腫瘤供血動脈,灌注化療藥物:5-氟尿嘧啶1000mg(0.25g/支,齊魯制藥有限公司)、奧沙利鉑150~200mg(50mg/支,江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)。腫瘤供血動脈注入碘油10ml(10ml/支,江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)與表阿霉素30mg(10mg/支,山東新時代藥業(yè)有限公司)的混懸液適量進行栓塞化療。如有必要則加入鋼圈或明膠海綿顆粒進行栓塞。直至造影觀察栓塞效果滿意。每4周進行1次,共1~4次。
所有患者治療2、4、6 個月后,均行全腹增強CT 掃描、胸部CT 平掃,必要時行骨ECT 掃描或腦MRI掃描。參照改良實體瘤療效評價標準評價療效:完全緩解(complete response,CR):全腹增強CT 顯示腫瘤消失、未出現(xiàn)新發(fā)病灶且腫瘤標志物正常維持>4 周;部分緩解(partial response,PR):腫瘤最大徑之和縮?。?0%維持>4 周;病情穩(wěn)定(stable disease,SD):腫瘤最大徑之和縮小<30%或增大但<20%;疾病進展:腫瘤最大徑之和增大>20%或出現(xiàn)新發(fā)病灶。腫瘤客觀緩解率(overall response rate,ORR)= [(CR+PR)/總 例數(shù)]×100%;疾病控制率(disease control rate,DCR)=[(CR+PR+SD)/總例數(shù)]×100%。
采用美國國立癌癥研究所常規(guī)毒性判定標準4.0評估患者治療相關(guān)的臨床不良反應(yīng)。
通過電話、微信和門診復(fù)查的方式進行隨訪。隨訪截至?xí)r間為2021年9月30日,中位隨訪時間為5.6 個月(2~7 個月)。5 例患者失訪,失訪率為8.33%。
采用SPSS24.0 軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析。定量資料均進行正態(tài)性檢驗(Shapiro-wilk 法),若符合正態(tài)分布,采用±s 表示,組間比較采用獨立樣本t 檢驗;若不符合正態(tài)分布,采用M(IQR)表示,組間比較采用非參數(shù)Mann-Whitney U 檢驗。定性資料采用例數(shù)和百分比表示,組間比較采用卡方檢驗或Fisher精確檢驗。
TACE組與3D-TACE組患者性別、年齡、腫瘤臨床分期、肝功能評級比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。見表1。
表1 60例肝癌患者分組及臨床情況比較
所有患者均成功行TACE,栓塞成功率100%。3D-TACE 組患者術(shù)前應(yīng)用3D 打印技術(shù)重建腫瘤供血動脈后再行動脈化療栓塞術(shù),3D 打印技術(shù)重建腫瘤供血動脈可清晰顯示腫瘤供血動脈的起源及走行,其中顯示肝動脈分支供血26例,異位血管參與供血11 例(包括膈動脈分支供血2 例,胃左動脈分支供血4 例,腸系膜上動脈分支供血2 例,肋間動脈分支供血2 例,右腎動脈分支供血1例)。見圖1(封二)。
圖1 術(shù)前應(yīng)用3D打印技術(shù)重建腫瘤供血動脈情況及術(shù)中腫瘤供血動脈造影情況
術(shù)中指標,TACE 組平均手術(shù)時間、造影劑平均用量、醫(yī)患放射線平均暴露時間均多于3DTACE 組,2 組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。見表2。
表2 2組患者TACE術(shù)中指標比較 (±s)
表2 2組患者TACE術(shù)中指標比較 (±s)
組別TACE組(n=29)3D-TACE組(n=31)t值P值平均手術(shù)時間(min)28.80±9.54 24.65±6.99 1.94 0.049造影劑平均用量(ml)120±7.99 70±7.69 24.70 0.000醫(yī)患放射線平均暴露時間(min)8.04±1.11 4.48±1.02 12.95 0.000
患者的不良反應(yīng)為腹痛、發(fā)熱、惡心和(或)嘔吐和血液學(xué)異常等,TACE 患者術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率為65.51%(19/29)例,其中發(fā)熱7例、腹痛2例、惡心和(或)嘔吐7 例、血液學(xué)異常3 例,3D-TACE患者術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率為67.74%(21/31),其中腹痛3 例、發(fā)熱9 例、惡心和(或)嘔吐5 例、血液學(xué)異常4例,無嚴重并發(fā)癥發(fā)生。2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.800)。
TACE 組患者2、4、6 個月的疾病緩解率分別為72.41%、51.72%、44.82%,3D-TACE 組分別為74.19%、61.29%、45.16%,2組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。TACE 組2、4、6 個月的疾病控制率分別為62.06%、41.37%、27.58%,3DTACE 組分別為61.29%、48.38%、32.25%,2 組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。
肝癌診斷時多處于中晚期,惡性程度高,預(yù)后差。TACE 抑制腫瘤生長和殺滅腫瘤的效果與腫瘤供血類型、供血動脈來源、豐富程度和目標血管栓塞程度相關(guān)[5]。肝癌通常從肝動脈獲得營養(yǎng)供應(yīng),但也存在從肝外側(cè)支動脈(extrahepatic collateral,EHC)獲得血液供應(yīng)的可能。文獻報道有17%~27%HC 患者具有EHC 供血,EHC 的供血會降低常規(guī)TACE 的療效。CT 或MR 斷層成像在TACE 術(shù)前評估是否存在EHC 方面存在一定局限性。TACE 術(shù)中對每條可能的EHC 進行血管造影不僅費時費力,還可能增加術(shù)中或術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生的幾率。因此,術(shù)前預(yù)先發(fā)現(xiàn)潛在的EHC 對提高TACE 的療效十分重要[6~8]。本研究借助于3D打印技術(shù)的輔助,術(shù)前對腫瘤及腫瘤供血血管進行三維重建,對肝癌的供血情況有全面了解,尤其對發(fā)現(xiàn)潛在的EHC 血管具有指導(dǎo)意義,通過空間虛擬操作、術(shù)前討論等制定詳細周密的手術(shù)計劃,術(shù)中操作針對性強,既節(jié)省了手術(shù)時間又可實現(xiàn)抗腫瘤藥物灌注栓塞的精確治療。
本研究有11 例患者存在異位血管供血情況,占2 組手術(shù)總例數(shù)的18.33%,與文獻報道一致[9]。11 例患者在手術(shù)方案選擇上改變了常規(guī)TACE 手術(shù)方式。均采用微導(dǎo)管插管技術(shù),有的放矢,盡可能將腫瘤供血血管給與全面栓塞治療,防止遺漏。
近年來,因介入放射線引起的放射性損傷及術(shù)中造影劑引起的急慢性腎功能損害等副作用日漸報道。其程度與劑量、暴露時間、宿主個體因素等有關(guān),有學(xué)者提出為了預(yù)防介入性相關(guān)副作用,應(yīng)盡量減少手術(shù)時間、輻射暴露時間及碘造影劑用量[10,11]。本研究借助于3D 打印技術(shù),改善了某些術(shù)中指標,平均手術(shù)時間、造影劑平均用量、醫(yī)患射線平均暴露時間明顯少于TACE 組,與文獻報道一致[12]。從而也降低了某些手術(shù)副反應(yīng)發(fā)生的可能。
有關(guān)肝癌TACE 術(shù)后近期療效方面文獻報道差異較大。Li 等[13]觀察了172 例肝癌患者,認為TACE 可提高肝癌的近期療效,術(shù)后2、4、6 個月ORR 分別為78.7%、71.6%、63.2%,DCR 分別為95.3%、92.1%、85.9%。王一焯等[14]報道TACE 術(shù)后6個月ORR為27.35%、DCR為62.26%。本研究近期療效與文獻差別較大,可能為樣本含量及觀察項目不同所致,有關(guān)TACE 近期療效的課題有待進一步研究。
肝癌TACE 術(shù)后最常見的不良反應(yīng)主要為栓塞綜合征(postembolization syndrome,PES)和化療藥物引起的血液學(xué)毒性。PES 定義為發(fā)熱、惡心和/或嘔吐以及腹痛,這些癥狀多在TACE 后1~3d 內(nèi)出現(xiàn),多數(shù)經(jīng)過對癥、抑酸止吐和止痛治療后好轉(zhuǎn)。血液學(xué)毒性的出現(xiàn)與患者體質(zhì)個體化差異有關(guān),一般經(jīng)積極對癥治療后短期即可恢復(fù)。文獻報道首次接受TACE 的肝癌患者PES 發(fā)生率為55.45%,且與栓塞程度、藥物類型和藥物負荷呈正相關(guān)[15]。本研究中TACE組和3D-TACE組術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率為65.51%(19/29)、67.74%(21/31),與文獻報道相近,2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),提示聯(lián)合3D 打印技術(shù)的TACE 未增加術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率。