饒火瑜，祝志強(qiáng)，樂長高，徐珍珍

（東華理工大學(xué) 應(yīng)用化學(xué)系，江西 南昌 330013）

化合物的臨界溫度、臨界壓力和臨界體積等臨界參數(shù)是描述化合物特征的重要參數(shù)，可用于液體密度、氣體熱容、真實(shí)氣體狀態(tài)方程的參數(shù)計算，也可用于化工過程的模擬和設(shè)計［1-8］。然而通過實(shí)驗(yàn)方法測定臨界參數(shù)往往耗時長、費(fèi)用高，而且技術(shù)上面臨一些難以克服的困難，因?yàn)橛行┪镔|(zhì)在它達(dá)到臨界溫度以前就已經(jīng)分解。因此，從現(xiàn)有文獻(xiàn)出發(fā)利用現(xiàn)有的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)建立一個模型用于預(yù)測化合物的臨界溫度，對于化工生產(chǎn)有著重要意義。

近年來，定量結(jié)構(gòu)性質(zhì)關(guān)系（QSPR）研究在化學(xué)、環(huán)境、生命等研究中取得了廣泛的應(yīng)用［9-14］。QSPR研究是以分子微觀結(jié)構(gòu)和分子中各原子的連接方式為基礎(chǔ)，用數(shù)字來定量表達(dá)分子［15］，進(jìn)而與物質(zhì)的理化性質(zhì)相關(guān)聯(lián)，建立有意義的關(guān)系式。隨著計算機(jī)的飛速發(fā)展和軟件技術(shù)的更新，使得用數(shù)字表征分子的微觀結(jié)構(gòu)更加方便快捷。

本工作以量子化學(xué)計算得到的分子幾何參數(shù)為基礎(chǔ)，利用Alvadesc軟件計算分子的分子描述符，進(jìn)而將分子描述符和41種脂肪醇的臨界溫度關(guān)聯(lián)，運(yùn)用逐步多元線性回歸建立了一個五參數(shù)線性QSPR模型。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 數(shù)據(jù)集的選擇

從文獻(xiàn)［16］中選取54個具有臨界溫度實(shí)驗(yàn)值的一元脂肪醇分子，隨機(jī)選擇41個作為訓(xùn)練集，余下的13個歸入外部測試集。以訓(xùn)練集建模，所得到的QSPR模型用于計算外部測試集的脂肪醇臨界溫度。

1.2 分子描述符的計算

采用量子化學(xué)軟件包Gaussian-16對一元脂肪醇分子進(jìn)行密度泛函理論計算，所用基組為6-311g（d，p），考慮羥基和烷基的不同取代位置對分子能量的影響，并加以頻率分析，獲得每個脂肪醇分子最穩(wěn)定的構(gòu)象；以優(yōu)化所得最穩(wěn)定構(gòu)象的幾何參數(shù)為基礎(chǔ)，用Alvadesc軟件計算分子描述符［17］，將所得到的分子描述符與脂肪醇分子的臨界溫度相關(guān)聯(lián)。

1.3 模型的構(gòu)建與評估

以訓(xùn)練集脂肪醇分子的臨界溫度為因變量，Alvadesc軟件計算所得的分子描述符為自變量，去除全為零、或數(shù)值幾乎相等的分子描述符，運(yùn)用逐步多元線性回歸方法構(gòu)建QSPR模型，采用均方根誤差、平均絕對相對誤差、決定系數(shù)、Fisher檢驗(yàn)值、t-檢驗(yàn)值和方差膨脹因子（VIF）等方法檢驗(yàn)?zāi)Ｐ蛿M合的適用性。VIF的定義式為：

式中，是以第i個變量為因變量、其他變量為自變量建立的多元線性關(guān)系式的決定系數(shù)；1-為容忍度。VIF值越大，說明多重共線性越強(qiáng)，一般認(rèn)為VIF大于10時，多重共線性不能接受，所得多元線性關(guān)系式用于預(yù)測是不可靠的。

采用留一法交叉驗(yàn)證和留多法交叉驗(yàn)證對模型的穩(wěn)健性進(jìn)行檢驗(yàn)，計算了和［18］。用所得的模型對測試集脂肪醇的臨界溫度進(jìn)行預(yù)測，并采用均方根誤差等參數(shù)對模型的預(yù)測能力進(jìn)行評估。此外，還采用外部驗(yàn)證系數(shù)，，對模型的預(yù)測能力進(jìn)行評估［18-20］。

2 結(jié)果與討論

2.1 多元線性回歸模型的檢驗(yàn)

經(jīng)逐步多元線性回歸分析，由Alvadesc軟件計算 得 到 piPC01，ATS6e，GATS2e，GATS3i，E2m等五個分子描述符對脂肪醇的臨界溫度有顯著貢獻(xiàn)，將這五個分子描述符加上常見的實(shí)驗(yàn)測定的三個理化參數(shù)（密度、分子量、沸點(diǎn)）組成八個參數(shù)，一起與脂肪醇的臨界溫度進(jìn)行逐步多元線性回歸，程序選擇了五個分子描述符為描述脂肪醇分子結(jié)構(gòu)的自變量，從而得到最終的回歸模型，見式（2）：

模型的樣本數(shù)n=41，自變量數(shù)k=5，樣本容量和樣本與解釋變量的比例是合適的，足以描述因變量。相關(guān)系數(shù)為0.999 8，決定系數(shù)為0.999 6，調(diào)整決定系數(shù)為0.999 5，顯著性檢驗(yàn)值為0，F(xiàn)isher檢驗(yàn)值為15 707，遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于Fisher檢驗(yàn)臨界值，說明QSPR模型擬合性能強(qiáng)。

分子描述符piPC01基于分子路徑計算，計算公式為ln（1+x），式中x為分子中所含C—C和C—O單鍵的數(shù)目，計算公式簡單，因公式含有對數(shù)，隨著碳原子數(shù)的增加，piPC01的計算值增大，但增大量越來越小，這與脂肪醇臨界溫度隨脂肪醇碳原子數(shù)的增加而增加的規(guī)律較相似。單獨(dú)以piPC01為自變量與脂肪醇的臨界溫度相關(guān)聯(lián)，決定系數(shù)達(dá)0.897 9，說明piPC01對脂肪醇分子的臨界溫度產(chǎn)生顯著影響。

分子描述符ATS6e，GATS2e，GATS3i都是二維自相關(guān)指數(shù)，以電負(fù)性或電離勢加權(quán)，對脂肪醇分子的區(qū)分度較好；E2m是按質(zhì)量加權(quán)的2階組成定向WHIM指數(shù)，由分子的三維結(jié)構(gòu)產(chǎn)生，對脂肪醇分子的不同異構(gòu)體區(qū)分較好。

這五個分子描述符加在一起時，將決定系數(shù)由0.897 9提高到0.999 6，非常接近1，只余下0.000 4未能加以解釋。

表1列出了多元線性回歸模型的檢驗(yàn)值，包括各自變量的系數(shù)、t-值、p-值和VIF。當(dāng)│t│＞tα/2（nk-1）時，說明自變量對因變量有顯著性影響，顯著性水平α取0.05，查t-檢驗(yàn)顯著性水平分布表或在WPS表格中輸入“=Tinv（0.025，35）”，可得t0.025（35）=2.34。從表1可看出，五個自變量對臨界溫度都有顯著性影響；每一個自變量的VIF值都大于1小于10，說明各自變量之間不存在明顯的多重共線性，所得QSPR模型對訓(xùn)練集的樣本擬合優(yōu)良。

表1 脂肪醇臨界溫度的多元線性回歸模型檢驗(yàn)值Table 1 Test value of multiple linear regression model of critical temperature(Tc) for aliphatic alcohols

2.2 多元線性回歸模型的內(nèi)外部驗(yàn)證

行之有效的評價模型預(yù)測能力的方法是進(jìn)行內(nèi)外部驗(yàn)證。表2和表3分別列出了訓(xùn)練集和外部測試集中脂肪醇分子的分子描述符、臨界溫度及臨界溫度實(shí)驗(yàn)值，表2和表3最右列的預(yù)測臨界溫度數(shù)據(jù)大部分由文獻(xiàn)［21］計算得到，所缺少的數(shù)據(jù)采用文獻(xiàn)［22］的方法計算得到。

由表2可看出，訓(xùn)練集脂肪醇的臨界溫度預(yù)測值與實(shí)驗(yàn)值非常接近，殘差位于區(qū)間［-3.94，4.36］，均方根誤差為1.77 K，平均絕對相對誤差僅為0.23%。

按表2所列脂肪醇順序，依次留下7個樣本不參與回歸，以訓(xùn)練集余下的34個樣本建模，對未參與建模的7個樣本的臨界溫度進(jìn)行預(yù)測，所有樣本都經(jīng)過一遍留多法交叉驗(yàn)證，所得為0.999 2，均方根誤差為2.38 K；同理按上述方法，做40次留一法交叉驗(yàn)證，所得為0.999 2，均方根誤差為2.36 K。留多法交叉驗(yàn)證和留一法交叉驗(yàn)證的系數(shù)和模型的決定系數(shù)非常接近，兩者的均方根誤差與模型的均方根誤差也接近，說明模型具有內(nèi)部穩(wěn)健性和可靠性。

表2 訓(xùn)練集脂肪醇的臨界溫度和分子描述符Table 2 Tc and molecular descriptors of aliphatic alcohols in the training set

由表3可看出，測試集脂肪醇的臨界溫度預(yù)測值與實(shí)驗(yàn)值非常接近，殘差位于區(qū)間［-8.01，6.97］，平均絕對相對誤差為0.47%，小于1%，測試集中脂肪醇臨界溫度的均方根誤差為3.74 K；進(jìn)一步計算了模型的，，，分別達(dá)到0.996 5，0.996 2，0.998 0，說明模型對外預(yù)測能力良好。

表3 外部測試集脂肪醇的臨界溫度和分子描述符Table 3 Tc and molecular descriptors of aliphatic alcohols in the test set

以全部數(shù)據(jù)集的脂肪醇臨界溫度的預(yù)測值對實(shí)驗(yàn)值、預(yù)測殘差對臨界溫度實(shí)驗(yàn)值做圖，分別得到圖1和圖2。從圖1可看出，所有的數(shù)據(jù)點(diǎn)緊靠y=x這條直線，說明預(yù)測值與實(shí)驗(yàn)值十分接近；從圖2可看出，訓(xùn)練集和測試集的預(yù)測殘差分布均勻，殘差間不存在自相關(guān)，絕大多數(shù)的點(diǎn)位于殘差區(qū)間［-6，6］，只有兩個點(diǎn)位于區(qū)間外，并且預(yù)測殘差僅為6.97和-8.01。圖1和圖2進(jìn)一步說明預(yù)測模型穩(wěn)健可靠。

圖1 總數(shù)據(jù)集的臨界溫度實(shí)驗(yàn)值與預(yù)測值的關(guān)系Fig.1 Plot of Tc-cal.vs.Tc-obs.of whole dataset.

2.3 模型預(yù)測結(jié)果與基團(tuán)貢獻(xiàn)法結(jié)果的比較

將模型的預(yù)測結(jié)果與基團(tuán)貢獻(xiàn)法的預(yù)測結(jié)果進(jìn)行比較，基團(tuán)貢獻(xiàn)法預(yù)測效果最好的是張克武法［21-22］，其他方法如 Joback 法［23］和定位基團(tuán)貢獻(xiàn)法［24］預(yù)測效果較差。本工作僅與張克武法進(jìn)行比較，結(jié)果見表4。從表4可看出，張克武法預(yù)測結(jié)果的平均絕對誤差高、最大絕對誤差大，本模型用于預(yù)測脂肪醇的臨界溫度，各方面都優(yōu)于張克武法的預(yù)測結(jié)果。

表4 模型預(yù)測結(jié)果與張克武法［22］計算結(jié)果的比較Table 4 Comparison of the prediction results of the model with Zhang Kewu method［22］

張克武法需要用到物質(zhì)的沸點(diǎn)，隨著脂肪醇中碳原子數(shù)量的增加，脂肪醇的沸點(diǎn)測定會更加困難，張克武法雖然較為簡便，但由于不同文獻(xiàn)提供的脂肪醇的沸點(diǎn)相差較大，導(dǎo)致計算的臨界溫度相差較大。表5列出了三種脂肪醇的沸點(diǎn)、本模型預(yù)測的臨界溫度及張克武法預(yù)測的臨界溫度（來自文獻(xiàn)［22］），其中，沸點(diǎn)BP1數(shù)據(jù)取自文獻(xiàn)［16］、沸點(diǎn)BP2數(shù)據(jù)取自文獻(xiàn)［25］。從表5可看出，沸點(diǎn)來源不同，計算的臨界溫度差異較大；張克武法的預(yù)測結(jié)果取決于沸點(diǎn)數(shù)據(jù)的精確度，含碳原子數(shù)多的脂肪醇的沸點(diǎn)測定精確度較差，而本模型不依賴于脂肪醇的沸點(diǎn)，只需通過對分子進(jìn)行理論計算得到分子描述符，即可得到脂肪醇臨界溫度的預(yù)測值，本模型預(yù)測的三種脂肪醇的臨界溫度與實(shí)驗(yàn)臨界溫度的差值均低于2.00 K，優(yōu)于張克武法的預(yù)測結(jié)果。

表5 三種脂肪醇的沸點(diǎn)及預(yù)測的臨界溫度Table 5 Boiling point(BP) and Tc-cal.of three aliphatic alcohols

3 結(jié)論

1）運(yùn)用Gaussian-16和Alvadesc軟件計算得到了對脂肪醇臨界溫度有顯著貢獻(xiàn)的五個分子描述 符 piPC01，ATS6e，GATS2e，GATS3i，E2m，運(yùn)用逐步多元線性回歸建立了五參數(shù)線性QSPR模型，相關(guān)系數(shù)為0.999 8，均方根誤差僅為1.77 K，這些分子描述符較好地描述了脂肪醇分子的結(jié)構(gòu)、大小和連接信息。

2）經(jīng)過決定系數(shù)、均方根誤差、平均絕對相對誤差、Fisher檢驗(yàn)、t-檢驗(yàn)、VIF檢驗(yàn)、留一法交叉驗(yàn)證、留多法交叉驗(yàn)證以及外部測試集驗(yàn)證，表明所建立的QSPR模型擬合能力優(yōu)，內(nèi)部穩(wěn)健可靠，外部預(yù)測能力強(qiáng)，可用于預(yù)測脂肪醇的臨界溫度。