王海坤，吳 娜，李存明，林紫薇

(1.安徽理工大學(xué)附屬亳州醫(yī)院/亳州市人民醫(yī)院藥學(xué)部，安徽 亳州236800； 2.安徽理工大學(xué)附屬亳州醫(yī)院/亳州市人民醫(yī)院中醫(yī)科，安徽 亳州 236800； 3.安徽理工大學(xué)附屬亳州醫(yī)院/亳州市人民醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，安徽 亳州 236800)

2019年全球疾病負(fù)擔(dān)(GDB)統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，腦卒中是世界范圍內(nèi)死亡和長(zhǎng)期致殘的主要病因之一[1]。隨著近年來機(jī)械取栓技術(shù)的發(fā)展[2]和藥師開始參與溶栓[3]，腦卒中患者的預(yù)后逐步好轉(zhuǎn)，但腦卒中引起的神經(jīng)功能損傷、腦組織缺血、語(yǔ)言肢體功能障礙和癲癇等后遺癥成為影響患者身心健康和生活質(zhì)量的重要因素[4]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，約64%的腦卒中患者伴有不同程度的腦組織損傷和認(rèn)知功能障礙，且發(fā)病率逐年升高[5]。臨床上，西醫(yī)對(duì)該類患者無特效的治療方法，主要采取改善微循環(huán)等藥物治療配合康復(fù)訓(xùn)練[6]。雖對(duì)患者的癥狀有一定的緩解作用，但總體療效仍不理想。以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)的中藥方劑對(duì)腦卒中的治療有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)[7-8]。柴牡醒腦湯是治療腦卒中后腦組織損傷和認(rèn)知功能障礙的經(jīng)驗(yàn)處方，在臨床治療中取得了良好的療效，目前已有多篇相關(guān)研究發(fā)表，但尚缺乏臨床有效性的循證依據(jù)。因此，本研究搜集柴牡醒腦湯聯(lián)合西醫(yī)治療腦卒中后腦組織損傷和認(rèn)知功能障礙的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，以期為臨床合理使用該方劑提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，限中英文文獻(xiàn)。

1.1.2 研究對(duì)象：診斷為腦卒中后腦組織損傷或認(rèn)知功能障礙的患者，其年齡、種族和病程等不限。

1.1.3 干預(yù)措施：研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用(自擬)柴牡醒腦湯(加減)；對(duì)照組采用神經(jīng)內(nèi)科常規(guī)治療/康復(fù)訓(xùn)練/其他西藥等西醫(yī)治療方法。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)：包括治療總有效率、認(rèn)知功能評(píng)分[神經(jīng)行為認(rèn)知狀況測(cè)試(NCSE)評(píng)分]、血液流變學(xué)指標(biāo)(全血高切黏度、全血低切黏度和血漿黏度)水平和血管增生相關(guān)指標(biāo)[血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)及血管生成素-1(Ang-1)]水平。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)：數(shù)據(jù)錯(cuò)誤、不全或無法提取的文獻(xiàn)；數(shù)據(jù)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；綜述、個(gè)案報(bào)道、基因和基礎(chǔ)藥理學(xué)研究等；對(duì)照組中包含其他中醫(yī)藥療法。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索the Cochrane Library、PubMed、Embase、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)和維普數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)，搜集柴牡醒腦湯治療腦卒中后腦組織損傷或認(rèn)知功能障礙的RCT，檢索時(shí)限為建庫(kù)至2021年2月。檢索基于主題詞結(jié)合自由詞的方式進(jìn)行。中文檢索詞包括“柴牡醒腦湯”“腦卒中”“中風(fēng)”“卒中”“腦血管意外”“腦組織損傷”“認(rèn)知功能障礙”和“癡呆”等；英文檢索詞包括“Chaimu Xingnao decoction”“storke”“apoplexy”“CVA”“brain tissue damage”“cognition impairment”“cognitive disorder”和“dementia”等。以PubMed為例，具體檢索策略：①(storke) or (apoplexy) or (CVA)；②(brain tissue damage) or (cognition impairment) or (cognitive disorder) or (dementia)；③Chaimu Xingnao decoction；④為①AND②AND③。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取

由2名研究員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)并提取資料，然后交叉核對(duì)，若有分歧，請(qǐng)第3名研究員協(xié)助判斷。篩選時(shí)，先閱讀標(biāo)題和摘要，對(duì)明顯不相關(guān)的研究予以排除，對(duì)剩余研究閱讀全文，以確定是否納入。資料提取包括：基本信息；基線特征；干預(yù)措施；偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)要素；結(jié)局指標(biāo)及測(cè)量結(jié)果。

1.4 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

使用Cochrane手冊(cè)5.1.0推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具評(píng)價(jià)納入RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。由2名研究員獨(dú)立評(píng)價(jià)，然后交叉核對(duì)，若有分歧，請(qǐng)第3名研究員協(xié)助判斷。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用RevMan 5.4軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)表示，同時(shí)標(biāo)出95%CI。各研究間的異質(zhì)性使用χ2檢驗(yàn)，若各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P≥0.1，I2≤50%)，Meta分析模型采用固定效應(yīng)模型；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。對(duì)于明顯的異質(zhì)性，運(yùn)用敏感性分析進(jìn)行處理。通過繪制倒漏斗圖評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚，使用TSA v0.9軟件對(duì)治療總有效率進(jìn)行試驗(yàn)序貫分析(trial sequential analysis，TSA)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

初步檢出相關(guān)文獻(xiàn)40篇，其中PubMed 6篇，CNKI 11篇，CBM 6篇，萬方數(shù)據(jù)庫(kù)10篇，VIP 7篇；逐步篩選后，最終納入9篇RCT文獻(xiàn)，見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

納入的9篇文獻(xiàn)[9-17]發(fā)表時(shí)間為2014—2021年，均為中文文獻(xiàn)；共涉及777例患者，其中研究組患者389例，對(duì)照組患者388例，見表1。

2.3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

6項(xiàng)研究[9,12,14-17]采用隨機(jī)數(shù)字表法分組，判為“低風(fēng)險(xiǎn)”，其他研究未報(bào)道隨機(jī)方法，判為“未知風(fēng)險(xiǎn)”；所有研究分配方案是否恰當(dāng)被隱藏均不清楚，判為“未知風(fēng)險(xiǎn)”；1項(xiàng)研究[10]實(shí)施雙盲，判為“低風(fēng)險(xiǎn)”，其他研究均未提及盲法，判為“高風(fēng)險(xiǎn)”；所有研究均無患者退出與失訪，數(shù)據(jù)結(jié)果完整，判為“低風(fēng)險(xiǎn)”；所有研究均無法從原文中判斷是否存在其他偏倚來源，判為“未知風(fēng)險(xiǎn)”，見圖2。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率：9項(xiàng)研究[9-17]報(bào)告了治療總有效率，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.98，I2=0%)，Meta分析模型采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，研究組患者的總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.25，95%CI=1.17～1.34，P<0.000 01)，見圖3。

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)圖

2.4.2 認(rèn)知功能評(píng)分：4項(xiàng)研究[9,14-16]報(bào)告了治療前后NCSE評(píng)分，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.56，I2=0%)，Meta分析模型采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，研究組患者的NCSE評(píng)分顯著提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=6.36，95%CI=5.08～7.63，P<0.000 01)，見圖4。

2.4.3 血液流變學(xué)指標(biāo)：(1)全血高切黏度。5項(xiàng)研究[10-13,16]報(bào)告了治療前后全血高切黏度，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.006，I2=72%)，Meta分析模型采用隨機(jī)效應(yīng)模型。采用逐篇文獻(xiàn)排除法進(jìn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性可能來源于文獻(xiàn)[11]，考慮與該研究強(qiáng)調(diào)靜脈血于清晨采集有關(guān)，排除該文獻(xiàn)后，異質(zhì)性降低(I2=0%)，且對(duì)結(jié)果影響不大。Meta分析結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，研究組患者的全血高切黏度顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=-0.53，95%CI=-0.58～-0.49，P<0.000 01)，見圖5。(2)全血低切黏度。5項(xiàng)研究[10-13,16]報(bào)告了治療前后全血低切黏度，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=90%)，采用逐篇文獻(xiàn)排除法進(jìn)行敏感性分析，未找到異質(zhì)性來源，Meta分析模型采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，研究組患者的全血低切黏度顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=-2.03，95%CI=-2.56～-1.50，P<0.000 01)，見圖6。(3)血漿黏度：5項(xiàng)研究[10-13,16]報(bào)告了治療前后血漿黏度，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.000 3，I2=81%)，Meta分析模型采用隨機(jī)效應(yīng)模型。采用逐篇文獻(xiàn)排除法進(jìn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性可能來源于文獻(xiàn)[10]，該研究的療程為30 d，而其他研究的療程為12周或3個(gè)月，排除該文

A.未排除異質(zhì)性較大研究；B.排除文獻(xiàn)[11]A.studies with high heterogeneity were not excluded; B.excluded literature [11]

圖3 總有效率的Meta分析森林圖

圖4 NCSE評(píng)分的Meta分析森林圖

獻(xiàn)后，異質(zhì)性降低(I2=0%)，且對(duì)結(jié)果影響不大。Meta分析結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，研究組患者的血漿黏度顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=-0.21，95%CI=-0.24～-0.18，P<0.000 01)，見圖7。

A.未排除異質(zhì)性較大研究；B.排除文獻(xiàn)[10]A.studies with high heterogeneity were not excluded; B.excluded literature [10]

2.4.4 血管增生相關(guān)指標(biāo)：(1)VEGF。4項(xiàng)研究[11-13,15]報(bào)告了治療前后血清VEGF水平，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.85，I2=0%)，Meta分析模型采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，研究組患者的血清VEGF水平顯著提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=57.50，95%CI=51.33～63.66，P<0.000 01)，見圖8。(2)Ang-1。4項(xiàng)研究[11-13,15]報(bào)告了治療前后血清Ang-1水平，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.72，I2=0%)，Meta分析模型采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，研究組患者的血清Ang-1水平顯著提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=6.58，95%CI=6.00～7.16，P<0.000 01)，見圖9。

2.5 發(fā)表偏倚

選取納入文獻(xiàn)最多的總有效率為指標(biāo)繪制倒漏斗圖，結(jié)果顯示，倒漏斗圖對(duì)稱性欠佳，說明本研究存在一定的發(fā)表偏倚，見圖10。

2.6 TSA

設(shè)Ⅰ類錯(cuò)誤率α=0.05，Ⅱ類錯(cuò)誤率β=0.1，期望信息值(RIS)選為樣本量，依據(jù)Meta分析結(jié)果設(shè)置RR減少率=24.76%，對(duì)照組陽(yáng)性結(jié)果發(fā)生率=72.94%，對(duì)報(bào)告了總有效率的9項(xiàng)研究進(jìn)行TSA。結(jié)果顯示，納入第2項(xiàng)研究后，Z-curve(累計(jì)Z值)越過了傳統(tǒng)界值；納入第3項(xiàng)研究后，Z-curve越過了TSA界值，且樣本量達(dá)到RIS(191例)，表明在RR=1.25的效應(yīng)下，柴牡醒腦湯聯(lián)合西醫(yī)治療提高總有效率的證據(jù)確切，見圖11。

圖6 全血低切黏度的Meta分析森林圖

圖8 VEGF水平的Meta分析森林圖

圖9 Ang-1水平的Meta分析森林圖

圖10 總有效率的倒漏斗圖

圖11 總有效率的TSA圖

3 討論

中醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為，腦卒中后腦組織損傷和認(rèn)知功能障礙屬于“癡證”“郁癥”和“善忘”等范疇?！杜R證指南醫(yī)案》指出，“中風(fēng)初期神呆”，并有可能“遺尿”?！峨s病源流犀燭·中風(fēng)篇》記載，“中風(fēng)后善忘”，也說明了該病的歸屬。該病發(fā)病部位在腦，病本在腎，發(fā)病基礎(chǔ)為髓海失充、腎精虧虛，發(fā)病關(guān)鍵為閉阻清竅、痰濁血瘀?，F(xiàn)代病理學(xué)認(rèn)為，腦卒中患者腦血管有硬化和堵塞現(xiàn)象，腦組織血液灌流量下降，腦循環(huán)供氧不足，代謝率降低，導(dǎo)致腦組織損傷和神經(jīng)退行性病變，引起認(rèn)知功能障礙[18-19]。目前，該病常規(guī)的西醫(yī)治療手段雖可最大限度地保護(hù)腦神經(jīng)，改善患者癥狀，但總體康復(fù)效果欠佳。

柴牡醒腦湯是在中風(fēng)病專方柴牡三角湯[主要配方：北柴胡、牡蠣(生)、山羊角、水牛角和鹿角(生)]的基礎(chǔ)上，增加了郁李仁、瓜蔞仁和石菖蒲3味中藥發(fā)展而來。該方劑以柴胡、牡蠣為主，其中柴胡疏肝解郁，牡蠣安神定志，二者合用可使血道和水道暢通，疏導(dǎo)降瀉[20]；水牛角涼血，山羊角平肝，鹿角溫陽(yáng)，郁李仁瀉下，瓜蔞仁利水，石菖蒲開竅；上述藥物合用，共奏宣暢氣機(jī)、活血化瘀、醒神開竅之效。研究結(jié)果表明，柴牡醒腦湯具有改善腦組織血液供給、調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞因子和減輕顱腦損傷的藥理作用，其中，柴胡可降低血脂，保護(hù)腦血管，調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，減輕神經(jīng)損傷；牡蠣可改善血液流變學(xué)，調(diào)節(jié)血管通透性；鹿角等能延長(zhǎng)凝血酶原時(shí)間，具有抗凝作用；石菖蒲等能擴(kuò)張血管，促進(jìn)腦部血流循環(huán)[12,17]。該方劑結(jié)合西醫(yī)治療，可使腦卒中患者的認(rèn)知功能和腦組織損傷的各項(xiàng)指標(biāo)明顯恢復(fù)。

本次Meta分析結(jié)果顯示，在常規(guī)西醫(yī)治療(神經(jīng)內(nèi)科治療/康復(fù)訓(xùn)練/其他西藥)的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用柴牡醒腦湯，可提高腦卒中后腦組織損傷和認(rèn)知功能障礙的治療總有效率，增強(qiáng)患者認(rèn)知功能，降低血液流變學(xué)指標(biāo)(全血高切黏度、全血低切黏度和血漿黏度)水平，促進(jìn)血管增生(提高VEGF、Ang-1水平)。因此，柴牡醒腦湯在腦卒中后腦組織損傷和認(rèn)知功能障礙的治療中具有積極的作用。

本研究仍有一定的局限性：(1)納入的9篇RCT文獻(xiàn)質(zhì)量一般，雖然多數(shù)研究描述了隨機(jī)方法，但不清楚分配方案是否恰當(dāng)被隱藏，且僅1篇文獻(xiàn)提及盲法，可能導(dǎo)致選擇性偏倚；(2)本研究中部分結(jié)局指標(biāo)(如總有效率、NCSE評(píng)分等)為主觀觀測(cè)指標(biāo)，可能存在實(shí)施和測(cè)量偏倚；(3)納入的文獻(xiàn)數(shù)量偏少，且均來自我國(guó)，存在一定的地域局限性，可能導(dǎo)致發(fā)表偏倚；(4)部分研究納入的病例數(shù)太少，可能降低研究結(jié)果的可信度。

綜上所述，柴牡醒腦湯聯(lián)合西醫(yī)治療腦卒中后腦組織損傷和認(rèn)知功能障礙的臨床有效性較好，從而為腦卒中后腦組織損傷和認(rèn)知功能障礙的臨床治療提供了可靠的方案和思路。受納入研究的質(zhì)量和方法學(xué)的局限，上述結(jié)論的有效性尚需更多大樣本、多中心、方案設(shè)計(jì)良好的高質(zhì)量RCT進(jìn)一步明確。