趙東坡，馮 倩，師 淼，吳澤陽(yáng)，劉學(xué)英，孫小燕

近年我國(guó)人口老齡化加快，使心力衰竭(心衰)與心房顫動(dòng)(房顫)發(fā)生率不斷上升。心衰是一種心功能不全綜合征，主要癥狀為疲乏、呼吸困難、肺淤血、外周水腫，早期不易發(fā)覺(jué)，治療難度較大，而射血分?jǐn)?shù)保留心衰(HFpEF)指心衰患者左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)≥50%，主要病因包括高血壓、心肌病、冠心病等，常伴隨房顫，會(huì)引發(fā)心律失常、血流動(dòng)力學(xué)惡化，反復(fù)發(fā)作會(huì)造成持續(xù)或長(zhǎng)久性房顫，導(dǎo)致心衰癥狀加重，房顫與心衰相互促進(jìn)，形成惡性循環(huán)。研究顯示，沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療心衰患者住院率、病死率明顯下降[1]。沙庫(kù)巴曲纈沙坦是一種血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑，能幫助心衰患者維持竇性心律，且毒性相對(duì)較弱[2-3]。他汀類(lèi)藥物能明顯改善血管內(nèi)皮功能，具有抑制心肌重構(gòu)、調(diào)脂、抗氧化、抗炎等作用[4-5]。但目前有關(guān)沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療用量還存有爭(zhēng)議，故本研究旨在觀察不同劑量沙庫(kù)巴曲纈沙坦聯(lián)合他汀類(lèi)藥物治療房顫合并HFpEF的效果。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2017年8月—2019年8月我院130例房顫合并HFpEF，納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)心電圖診斷為房顫；符合心衰及HFpEF[6]診斷標(biāo)準(zhǔn)；LVEF≥50%；年齡60～85歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在藥物過(guò)敏史；存在精神類(lèi)疾?。淮嬖趪?yán)重心律失常；嚴(yán)重肝腎功能障礙者；患惡性腫瘤或急性炎癥反應(yīng)；血管性水腫者；近期服用他汀類(lèi)藥物及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶受體抑制劑。130例根據(jù)沙庫(kù)巴曲纈沙坦使用劑量的不同均分為大劑量組與小劑量組，2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 2組均接受利尿、擴(kuò)張血管、強(qiáng)心等常規(guī)治療，并予阿托伐他汀片(輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051408)20 mg、每日1次口服，持續(xù)治療12周。大劑量組聯(lián)用沙庫(kù)巴曲纈沙坦(Novartis Pharma Stein AG，國(guó)藥準(zhǔn)字J20171054)100 mg、每日2次口服，小劑量組給予沙庫(kù)巴曲纈沙坦50 mg、每日2次口服，均治療12周。

1.3觀察指標(biāo) ①臨床療效：顯效：臨床癥狀消失，心功能改善2級(jí)；有效：臨床癥狀改善，心功能改善1級(jí)；無(wú)效：癥狀無(wú)改善或加重，心功能無(wú)變化。總有效率=(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。②心功能指標(biāo)：治療前1 d及治療后12周使用飛利浦HD11超聲心動(dòng)圖檢測(cè)心臟指數(shù)(CI)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、LVEF、心率(HR)、左心房?jī)?nèi)徑(LAD)、左心房容積指數(shù)(LAVI)。③炎性因子及神經(jīng)內(nèi)分泌激素：采集清晨空腹靜脈血10 ml，離心3000 r/min檢測(cè)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、去甲腎上腺素(NE)、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)、醛固酮(ALD)水平。④不良反應(yīng)發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1療效比較 大劑量組顯效45例，有效13例，無(wú)效7例，總有效率為89.23%；小劑量組顯效38例，有效11例，無(wú)效16例，總有效率為75.38%。治療后大劑量組總有效率顯著高于小劑量組(P<0.05)。

2.2心功能指標(biāo)比較 治療后2組CI、LVEF顯著高于治療前，LVEDD、HR顯著低于治療前，且大劑量組CI、LVEF顯著高于小劑量組，LVEDD、HR低于對(duì)照組(P<0.05，P<0.01)。2組LAVI組內(nèi)及組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 2組心房顫動(dòng)合并射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭患者治療前后心功能指標(biāo)比較

2.3炎性因子比較 治療后2組IL-6、TNF-α、hs-CRP顯著低于治療前，且大劑量組顯著低于小劑量組(P<0.05，P<0.01)。見(jiàn)表2。

表2 2組心房顫動(dòng)合并射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭患者治療前后炎性因子比較

2.4神經(jīng)內(nèi)分泌激素比較 治療后2組NE、AngⅡ、ALD顯著降低，且大劑量組顯著低于小劑量組(P<0.05，P<0.01)。見(jiàn)表3。

表3 2組心房顫動(dòng)合并射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭患者治療前后神經(jīng)內(nèi)分泌激素水平比較

2.5不良反應(yīng)比較 大劑量組治療后不良反應(yīng)包括頭暈3例，癥狀性低血壓、嘔吐各2例，高鉀血癥及腎功能損害各1例，總發(fā)生率為13.85%；小劑量組治療后不良反應(yīng)包括癥狀性低血壓3例，頭暈及高鉀血癥各2例，嘔吐1例，總發(fā)生率為12.31%。2組治療后不良反應(yīng)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，且不良反應(yīng)均較輕微，未經(jīng)特殊干預(yù)或短暫停藥后緩解，未影響正常用藥。

3 討論

目前我國(guó)至少有1000萬(wàn)心衰患者，其中有約50%的患者LVEF>50%。HFpEF占心衰患者近一半[7-8]，在老年群體中較常見(jiàn)，女性發(fā)病率更高，常伴多種合并癥[9]。當(dāng)前主要采用藥物治療[10-12]，常用藥物有血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、利尿劑等，以降低住院率、病死率和改善患者生活質(zhì)量[13-14]。沙庫(kù)巴曲纈沙坦通過(guò)抑制血管緊張素Ⅱ受體和腦啡肽酶，改善心血管重構(gòu)、促進(jìn)尿鈉排泄，目前有50、100、200 mg 3種劑型，研究表明患者治療時(shí)從小劑量開(kāi)始，每周增加一倍劑量，直至目標(biāo)劑量(200 mg、每日2次)，但大多數(shù)患者達(dá)不到目標(biāo)劑量，可能與患者自身基礎(chǔ)疾病、經(jīng)濟(jì)情況及依從性等因素有關(guān)[15]。

本研究顯示，治療后大劑量組總有效率高于小劑量組，且大劑量組治療后CI、LVEF顯著高于小劑量組，LVEDD、HR低于對(duì)照組，提示大劑量沙庫(kù)巴曲纈沙坦療效更為顯著，可有效提高心功能指標(biāo)。沙庫(kù)巴曲纈沙坦是由沙庫(kù)巴曲和纈沙坦以鈉鹽復(fù)合物形式合成，作為腦啡肽酶抑制劑前體的沙庫(kù)巴曲能抑制腦啡肽酶、利鈉肽等多種血管活性肽，使血管擴(kuò)張、血壓降低，改善心肌功能[16-18]；纈沙坦是一種血管緊張素受體阻滯劑，能改善心功能，降低ALD。若單獨(dú)用沙庫(kù)巴曲會(huì)提高血管緊張素水平，收縮血管，降低利肽鈉引起的血管舒張效果[19]。沙庫(kù)巴曲纈沙坦能解決此類(lèi)問(wèn)題，能更好改善心衰癥狀。

本研究顯示，大劑量組治療后IL-6、TNF-α、hs-CRP顯著低于小劑量組，提示大劑量沙庫(kù)巴曲纈沙坦下調(diào)炎性因子水平更顯著，能更好減輕機(jī)體炎癥損傷。心衰患者因自身組織灌注不足，易引發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，還易釋放多種炎性因子，加重心肌損傷程度。IL-6、TNF-α作為促炎因子，能通過(guò)多種途徑促進(jìn)心肌細(xì)胞凋亡及心室重構(gòu)；hs-CRP是急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，可直接反映心肌損傷程度。沙庫(kù)巴曲纈沙坦通過(guò)增加環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷生成，抑制炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng)，通過(guò)促進(jìn)一氧化氮合酶生成，來(lái)降低炎性因子產(chǎn)生，且劑量越大下調(diào)效果越顯著。

本研究顯示，治療后大劑量組AngⅡ、NE、ALD均顯著低于小劑量組，提示大劑量沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌激素的改善效果更顯著。神經(jīng)內(nèi)分泌激素活性可通過(guò)ALD、NE、AngⅡ水平展現(xiàn)，患者NE水平上升易導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)障礙，AngⅡ升高會(huì)使腎上腺皮質(zhì)釋放更多的ALD，ALD不斷升高導(dǎo)致體內(nèi)水鈉潴留，增加血管負(fù)擔(dān)，加重病情[20]。沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)腦啡肽有抑制作用，可減少腦鈉肽降解，改善血管擴(kuò)張和心肌肥厚，減輕心臟負(fù)擔(dān)，且大劑量效果更明顯。本研究顯示2組不良反應(yīng)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示安全性高。

綜上，大劑量沙庫(kù)巴曲纈沙坦聯(lián)合他汀類(lèi)藥物治療房顫合并HFpEF效果優(yōu)于小劑量沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療，并有利于改善心功能、降低炎性因子及神經(jīng)內(nèi)分泌激素水平，且安全性高。