何浩，崔魏，于凱，劉海燕，鄭軍卯，王輝，張宏濤

（開封市人民醫(yī)院 骨科，河南 開封 475001；2.商丘市民權(quán)縣中醫(yī)院 骨科，河南 商丘 476899；3.商丘市民權(quán)縣人民醫(yī)院 外科，河南 商丘 476800；4.河南省人民醫(yī)院 骨科，河南 鄭州 450003）

膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎（KOA）是一種臨床常見、發(fā)病率高，以及給患者家庭和社會帶來巨大經(jīng)濟負擔的慢性退行性骨關(guān)節(jié)疾病，其以關(guān)節(jié)軟骨破壞、關(guān)節(jié)邊緣骨贅形成、關(guān)節(jié)囊攣縮等為主要特征性病理改變［1］。該膝關(guān)節(jié)退行性疾病雖無明顯致命性，其致殘率較風濕性或類風濕性關(guān)節(jié)炎低，但長期的膝關(guān)節(jié)疼痛使其成為對患者生活質(zhì)量影響最大的一種骨關(guān)節(jié)炎。目前臨床對于KOA 所導致的慢性疼痛，其治療目的是消除或減輕疼痛癥狀，恢復或改善關(guān)節(jié)功能，提高患者的生活質(zhì)量。

局部使用非甾體類抗炎藥（NSAIDs）是KOA所致慢性疼痛患者藥物治療的首選方法之一［2］。超聲藥物透入療法是一種物理治療方法，具有增強炎癥關(guān)節(jié)部位血液循環(huán)、減輕關(guān)節(jié)疼痛及緩解炎性反應等作用，是當前臨床治療KOA 所致慢性疼痛的常用手段之一［3］。KOA 所致慢性疼痛在中醫(yī)歸屬于膝痹等范疇，中醫(yī)認為風寒濕邪氣外侵、肝腎不足、氣滯血瘀是其主要病因、病機。內(nèi)外側(cè)膝眼穴兩者具有散風寒、祛風濕、通經(jīng)絡(luò)、止痹痛、利關(guān)節(jié)之功效，其是治療KOA 所導致的慢性疼痛特效穴［4］。本文研究KOA 所致慢性疼痛患者作為研究對象，通過觀察使用NSAIDs 進行內(nèi)外側(cè)膝眼穴超聲藥物透入治療的臨床效果，用以評價該治療方案的臨床應用價值，以期為KOA 所致慢性疼痛的治療提供臨床參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年10 月至2020 年10 月開封市人民醫(yī)院收治的80 例KOA 所致慢性疼痛患者，采用隨機數(shù)字表法將其隨機分為觀察組和對照組，每組40 例。觀察組男性10 例，女性30 例；年齡50～83 歲，平均（64.3±7.6）歲；KOA 病程1～19年，平均（7.9±3.1）年；患側(cè)：左側(cè)17 例，右側(cè)23 例；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）20.3～30.9 kg/m2，平均（25.1±4.0）kg/m2。對照組男性7 例，女性33例；年齡51～85 歲，平均（65.1±8.2）歲；KOA病程1.0～20.0 年，平均（8.4±3.4）年；患側(cè)：左側(cè)20 例，右側(cè)20 例；BMI 20.7～31.5 kg/m2，平均（25.7±4.3）kg/m2。西醫(yī)診斷標準［5］：依據(jù)《骨關(guān)節(jié)炎診治指南（2007 年版）》中制定的KOA 診斷標準，即綜合臨床、X 射線及實驗室檢查進行確診。中醫(yī)辨證標準［6］：符合《中醫(yī)病證診斷療效標準（中華人民共和國中醫(yī)藥行業(yè)標準）》中制定的骨痹中醫(yī)診斷依據(jù)。納入標準：①滿足KOA西醫(yī)及中醫(yī)診斷標準；②單側(cè)KOA；③疼痛視覺模擬量表（VAS）評分≥7 分；④年齡≥50 歲，性別不限；⑤晨僵時間≤30 min；⑥患者及其家屬簽署知情同意書；⑦既往無膝關(guān)節(jié)外傷史；⑧Kellgren Lawrence 分級為Ⅱ～Ⅲ級。排除標準：①慢性疼痛由其他疾患所致；②孕婦或哺乳期婦女；③對雙氯芬酸二乙胺乳膠劑中任何成分過敏；④既往有患膝關(guān)節(jié)部位手術(shù)史；⑤患有糖尿病、精神疾病、未接受治療的抑郁癥或未控制的癲癇；⑥合并癌癥或腫瘤；⑦既往有心臟起搏器植入術(shù)史；⑧伴有下肢先天/后天畸形或類風濕疾病。本研究通過醫(yī)院倫理委員會批準。兩組年齡、病程、BMI 等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

所有研究對象均予以相同的非藥物治療，包括教育、運動和生活指導（如保護受累的膝關(guān)節(jié)、行動支持、避免各種不良姿勢等）、科學合理的關(guān)節(jié)肌肉鍛煉等。

1.2.1 對照組 在以上基礎(chǔ)上于患肢痛處局部外用雙氯芬酸二乙胺乳膠劑［北京諾華制藥，產(chǎn)品批號20170704、20181209，規(guī)格20.0 g∶0.2 g（以雙氯芬酸鈉計）］治療，根據(jù)痛處面積大小取本品適量均勻涂抹于痛處，并輕輕揉搓，以使本品有效滲透至皮膚組織內(nèi)，2 次/d。

1.2.2 觀察組 在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合患肢內(nèi)外側(cè)膝眼穴超聲藥物透入治療：具體為患者取正坐位，屈膝成直角，選用超聲電導儀（武漢安士泰，型號AST-A01）及其配套AST-ZH-2 型超聲電導耦合電極貼片在患者患肢內(nèi)外側(cè)膝眼穴，使用雙氯芬酸二乙胺乳膠劑進行藥物透入理療，早上9 點和晚上4 點各1 次，30 min/次。連續(xù)治療5 d 后觀察兩組療效。

1.3 療效判定標準

以VAS 評分加權(quán)值作為療效指數(shù)（N）。臨床治愈：N≥75%；顯效：N≥50%；有效：N≥25%；無效：N＜25%。VAS 加權(quán)值=［（A-B）/A］×100%，A、B 分別為治療前、后疼痛VAS 評分?？傆行?（臨床治愈+顯效+有效）/總例數(shù)［7］。

1.4 觀察指標

①VAS 評分［7］：用于評估患者治療前及治療第1、3、5 天后主觀疼痛情況，該評定方法是使用一條10 cm 長的直尺，并完整標明0～10 數(shù)字刻度（依次對應0～10 分），其中0 端（0 分）代表無痛，10 端（10 分）代表最劇烈的疼痛；VAS 評分越高則表示疼痛強度越大。②Lequesne 指數(shù)［8］：用于評價KOA 患者治療前與治療5 d 后病情嚴重程度，該評分標準共涉及膝關(guān)節(jié)腫脹（0～3 分）、壓痛（0～3 分）、休息痛（0～3 分）等6 項內(nèi)容；Lequesne 總分范圍為0～23 分，得分越低則說明被調(diào)查者病情越輕。③日本骨科協(xié)會（JOA）KOA治療效果判定標準（以下簡稱JOA 評分）［7］：用于測評被調(diào)查者治療前和治療5 d 后患膝功能變化，該評分系統(tǒng)共包括疼痛與上下樓梯能力、腫脹、疼痛與行走能力、屈曲角度與攣縮程度等4 個方面內(nèi)容，JOA 評分范圍為0～100 分，分值越高則患膝功能越佳。④關(guān)節(jié)炎影響測量量表2（AIMS2）［7］：用于評估KOA 患者治療前及治療5 d后生活質(zhì)量狀況，該量表共涵蓋癥狀（關(guān)節(jié)炎痛）、社會功能、軀體功能（活動能力、家務(wù)工作等）、情感（心情、緊張度）、社交等5 個維度內(nèi)容，AIMS2 分數(shù)范圍為0～10 分，評分越高則生活質(zhì)量越低。⑤治療前及治療5 d 后運用血流變分析儀測定受檢者紅細胞沉降率（ESR）。⑥治療前和治療5 d 后采集患者肘靜脈血5 mL，于低溫（4℃）、低速（3 000 r/min）下離心15 min，留取上清液，并置于超低溫（-80℃）下凍存?zhèn)溆?；采用生物化學分析儀測定血清C 反應蛋白（CRP）水平，運用酶標儀檢測血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）水平；CRP、MMP-9 測定方法依次為免疫比濁法、酶聯(lián)免疫法，試劑盒均購自上海恒遠生物科技有限公司，操作均按說明書。⑦匯總患者因治療而產(chǎn)生的副作用。

1.5 統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 20.0 統(tǒng)計軟件。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，比較用t檢驗；計數(shù)資料以百分率（%）表示，比較用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療后臨床療效比較

觀察組治療后總有效率較對照組高，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.114,P=0.042）。見表1。

表1 兩組治療后臨床療效比較（n=40）

2.2 兩組治療前后VAS 評分比較

兩組治療前VAS 評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。兩組疼痛VAS 評分均隨治療時間的延長而逐漸降低，且觀察組治療1、3、5 d 后VAS 評分均較對照組同期更低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后VAS 評分比較（n=40,±s,分）

表2 兩組治療前后VAS 評分比較（n=40,±s,分）

2.3 兩組治療前后Lequesne 評分、JOA 評分及AIMS2 評分比較

兩組治療后Lequesne 評分和AIMS2 評分均較同組治療前降低，而JOA 評分較同組治療前增高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。觀察組治療后Lequesne 評分和AIMS2 評分較同期對照組低，而JOA 評分較同期對照組高，差異有統(tǒng)計學意義（t1=3.011,P1=0.004；t2=3.244,P2=0.002；t3=2.170,P3=0.033）。見表3。

表3 兩組治療前后Lequesne 評分、JOA 評分及AIMS2評分比較（n=40,±s,分）

表3 兩組治療前后Lequesne 評分、JOA 評分及AIMS2評分比較（n=40,±s,分）

注：?與對照組治療后比較，P＜0.05。

2.4 兩組治療前后ESR 及血清CRP、MMP-9 水平比較

兩組治療后ESR 及血清CRP、MMP-9 水平較同組治療前降低，且觀察組治療后ESR 及血清CRP、MMP-9 水平均低于同期對照組，差異有統(tǒng)計學意義（t1=2.994,P1=0.003；t2=3.099,P2=0.003；t3=2.465,P3=0.016）。見表4。

表4 兩組治療前后ESR 及血清CRP、MMP-9 水平比較（n=40,±s）

表4 兩組治療前后ESR 及血清CRP、MMP-9 水平比較（n=40,±s）

注：?與對照組治療后比較，P＜0.05。

2.5 兩組不良反應發(fā)生情況

對照組出現(xiàn)1 例局部皮膚輕度瘙癢，觀察組則有局部皮膚微紅、輕度瘙癢各1 例。

3 討論

一份國內(nèi)大型流行病學數(shù)據(jù)顯示，我國中老年人群中癥狀性KOA（即膝關(guān)節(jié)Kellgren Lawrence評分≥2 分，并伴有膝關(guān)節(jié)疼痛）的患病率約為8.1%，且隨著患者的年齡增長而增高，并存在明顯的性別、地域和區(qū)域差異，具體表現(xiàn)為女性高于男性（10.3%vs.5.7%），東部沿海地區(qū)（5.5%）和華北地區(qū)（5.4%）相對較低、西南（13.7%）和西北地區(qū)（10.8%）相對較高，農(nóng)村地區(qū)高于城市地區(qū)［9］。LIU 等［10］研究發(fā)現(xiàn)，癥狀性KOA 可導致全因死亡率增加近1 倍；同時KOA 病因尚不明確，其發(fā)生與女性、關(guān)節(jié)損傷、年齡、肥胖等多種因素有關(guān)。膝關(guān)節(jié)疼痛及壓痛是KOA 最為常見的臨床表現(xiàn)，也是絕大多數(shù)KOA 患者就診的第一主訴。KOA 所導致的慢性疼痛屬于慢性肌肉骨骼疼痛，外用NSAIDs 是目前處方量最大、臨床證據(jù)最充分的局部外用藥物，具有直接作用于靶點、局部起效快、吸收入血運較少、全身不良反應輕微、對KOA 患者疼痛緩解與關(guān)節(jié)功能改善療效確切、方便長期控制疼痛等諸多優(yōu)勢，其是KOA 所致慢性疼痛首選的藥物療法［11］。雙氯芬酸二乙胺乳膠劑是一種常用的外用NSAIDs，患肢痛處給藥可使本品有效成分直接穿透皮膚到達炎癥區(qū)域，再主要通過抑制前列腺素合成的機制，以緩解急、慢性炎癥反應而最終達到抗炎、鎮(zhèn)痛等目的。

超聲藥物透入療法是一種綜合性理療手段，一般認為超聲波所引起的聲能與振動電位，能夠產(chǎn)生聲微流、輻射壓、熱效應及聲空化等物理效應，一方面可增強局部血液循環(huán)、促進局部疼痛緩解；另一方面還能增加皮膚組織或黏膜通透性，致使藥物有效成分易于滲入至病灶部位。沈錄峰等［12］報道顯示，雙氯芬酸二乙胺的藥物成分在超聲波作用下穩(wěn)定，頸部應力性疼痛患者采用雙氯芬酸二乙胺軟膏作為超聲傳導基質(zhì)的臨床治療效果較單純超聲波治療更突出。LIAO 等［13］研究亦指出，超聲波透入雙氯芬酸鈉凝膠適合治療肌肉骨骼疾病，其中超聲波可通過增加類風濕性關(guān)節(jié)炎大鼠模型皮膚通透性、增強雙氯芬酸鈉凝膠的傳遞等途徑用以提高雙氯芬酸鈉凝膠的經(jīng)皮滲透效果，從而對大鼠踝關(guān)節(jié)及其周圍組織的炎癥反應產(chǎn)生良好的抑制作用。此外《指南》［14］顯示，中西醫(yī)在KOA 的臨床治療中各有優(yōu)勢。KOA 所致慢性疼痛屬中醫(yī)痹癥、骨痹等范疇，中醫(yī)認為膝關(guān)節(jié)經(jīng)絡(luò)被風、寒、濕等邪氣所閉塞，致使氣血受阻、經(jīng)脈凝滯，引起肌肉、關(guān)節(jié)、筋骨均失所養(yǎng)，發(fā)為本病。以經(jīng)絡(luò)學說為指導的中醫(yī)外治法因具有效果顯著、價格低廉及副作用小等優(yōu)勢，近年來被廣泛用于KOA 的臨床治療中［15］。內(nèi)外側(cè)膝眼穴是中醫(yī)外治療法治療痹癥的要穴，二穴可扶正祛邪、祛風散寒、祛濕宣痹、行氣活血、通絡(luò)止痛，從而能夠有效改善膝關(guān)節(jié)局部痹阻，以使氣血調(diào)暢，肌肉、關(guān)節(jié)、筋骨都得以濡養(yǎng)?；谏鲜霰尘?，本研究將入選的患者隨機分為兩組，其中觀察組予以聯(lián)合治療（即外用+內(nèi)外側(cè)膝眼穴超聲透入雙氯芬酸二乙胺乳膠劑），對照組則單純采取雙氯芬酸二乙胺乳膠劑外用治療，通過對比兩組療效發(fā)現(xiàn)，觀察組在緩解膝關(guān)節(jié)疼痛上較對照組更迅速，且效果更佳；另外病情嚴重程度、膝關(guān)節(jié)功能及生活質(zhì)量亦較對照組明顯改善。究其原因，可能為低頻超聲波將作為耦合劑的雙氯芬酸二乙胺電解為帶電微粒，并在超聲波能量作用下，經(jīng)內(nèi)外側(cè)膝眼穴，被有效送入到KOA 所致慢性疼痛患者患側(cè)膝關(guān)節(jié)病變部位，促使患處局部藥物濃度進一步提高，從而更好、更快地發(fā)揮該外用NSAIDs 優(yōu)良的抗炎鎮(zhèn)痛作用，并有助于減輕患肢痛處周圍軟組織痙攣、抑制肉芽組織增生、緩解組織粘連、改善滑膜炎性病變等，進而對提高此類患者關(guān)節(jié)功能、延緩疾病進展等具有重要作用。

炎癥對神經(jīng)末梢的刺激作用往往是產(chǎn)生局部疼痛的重要原因之一。ESR 是反映炎癥急性時相反應的可靠指標，其在急性炎癥、組織破壞等許多病理情況下都可明顯加快。CRP 為全身性炎癥標志物，肝細胞在白細胞介素-6 等炎癥介質(zhì)刺激下，其會迅速、大量產(chǎn)生該急性時相蛋白。ESR、CRP 兩者能夠客觀、可靠地反映KOA 所致慢性疼痛患者患側(cè)膝關(guān)節(jié)炎癥活動度和疾病活動度，且兩者血清水平均隨著患者病情的加重而逐漸升高［16］。MMP-9 是基質(zhì)金屬蛋白酶超家族中的一員，主要由患側(cè)骨關(guān)節(jié)炎軟骨下成骨細胞與活化的破骨細胞分泌，其表達水平隨著骨關(guān)節(jié)炎嚴重程度增強而增加，MMP-9 作為Ⅳ型膠原酶，主要是通過過度降解軟骨細胞外基質(zhì)成分而加速軟骨破壞，以利于血管內(nèi)皮細胞遷移和血管腔形成，從而誘發(fā)血管翳（即在軟骨內(nèi)形成新生血管），還可通過消化骨基質(zhì)，而誘導骨吸收，參與骨關(guān)節(jié)炎軟骨下骨重建及引起骨囊變，最終導致患者慢性疼痛的加重［17］。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后ESR 及血清CRP、MMP-9 水平均較對照組改善更為顯著，提示采取外用+內(nèi)外側(cè)膝眼穴超聲透入雙氯芬酸二乙胺乳膠劑治療在KOA 所致慢性疼痛的治療上具有獨特的優(yōu)勢。

綜上所述，應用內(nèi)外側(cè)膝眼穴超聲透入雙氯芬酸二乙胺乳膠劑治療KOA 所致慢性疼痛的整體療效顯著，其可迅速、有效地減輕患者的疼痛癥狀，降低患膝關(guān)節(jié)炎癥活動度和疾病活動度，改善患膝關(guān)節(jié)功能，提高患者生活質(zhì)量，延緩病情進展，且安全性好，值得臨床推廣研究。