梁玲霞 李樹法 張梅 姚佳麗 趙猛 李偉

2型糖尿病(T2DM)是我國最常見的慢性病之一，T2DM最常見的并發(fā)癥——周圍神經(jīng)病變(PN)的發(fā)病率已超過60%[1-2]，其主要表現(xiàn)為肢體潰瘍、壞疽感染，且藥物治療效果不佳，多數(shù)只能進(jìn)行手術(shù)截肢治療[3]，給社會及家庭帶來嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此,及早發(fā)現(xiàn)T2DM患者的PN并進(jìn)行有效干預(yù)成為臨床工作中的重要任務(wù)之一。本研究主要探討糖尿病周圍神經(jīng)病變(DNP)患者周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度異常的特點(diǎn)及導(dǎo)致神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢的危險(xiǎn)因素，旨在對T2DM的高危患者進(jìn)行針對性的篩查，為早期診斷DNP并干預(yù)其進(jìn)展提供參考依據(jù)。

對象與方法

1.對象：選取2018年5月～2019年8于徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科就診的T2DM患者198例，根據(jù)有無合并PN將其分為DPN組111例(56.1%,合并DPN)和非DPN(NDPN)組87例(43.9%,未合并DPN)。DPN的診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)2013年版《中國2型糖尿病防治指南》[4]：(1)既往明確診斷為T2DM，且在診斷時(shí)或之后出現(xiàn)的神經(jīng)病變；(2)臨床癥狀和體征與DPN表現(xiàn)相符，包括疼痛、麻木、感覺異常等；(3)以下5項(xiàng)檢查中有2項(xiàng)或2項(xiàng)以上異常：①溫度覺；②壓力覺；③振動覺；④針刺覺；⑤踝反射消失；(4)肌電圖檢查中有2項(xiàng)或2項(xiàng)以上異常。同時(shí)滿足上述4項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)可診斷為DPN。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)其他原因引起的周圍神經(jīng)病變，如慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病、腦梗死、格林-巴利綜合征、頸椎及腰椎病變(椎管狹窄、神經(jīng)根壓迫、頸腰椎退行性變)、嚴(yán)重動靜脈血管性病變(靜脈栓塞、淋巴管炎)及化療藥物引起的神經(jīng)毒性作用、腎功能不全引起的代謝毒物對神經(jīng)的損傷；(2)資料不全或難以配合治療；(3)合并嚴(yán)重心臟、肝臟、腎臟功能異?；虬橛芯癞惓?、凝血功能障礙。

2.方法

(1)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測：所有患者均空腹8 h以上采集靜脈血，采用全自動生化分析儀(日本奧林巴斯公司日立7600)檢測空腹血糖(FPG)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、ALT、AST、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、血尿酸(SUA)、Na+、K+、血尿素氮(BUN)、空腹C肽(FCP)、餐后2 h C肽(2h CP)等指標(biāo)，采用全自動糖化血紅蛋白分析儀(瑞士羅氏公司)檢測糖化血紅蛋白(HbA1c)，根據(jù)檢測結(jié)果計(jì)算血漿滲透壓(POP)，POP(mmol/L)=[Na+(mmol/L)+K+(mmol/L)]×2+FPG(mmol/L)+BUN(mmol/L)。所有患者均留取清晨中段尿送檢尿微量白蛋白(UMA)。

(2)肌電圖檢查：采用丹麥Keypoint肌電圖誘發(fā)電位儀，常溫下由專人測量患者正中運(yùn)動神經(jīng)傳導(dǎo)速度、正中感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度、雙側(cè)腓總運(yùn)動神經(jīng)傳導(dǎo)速度及雙側(cè)腓腸感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度。

結(jié) 果

1.兩組患者臨床資料比較：DPN組患者年齡、病程、FPG、HbA1c、UMA、Na+、POP明顯高于NDPN組，F(xiàn)CP、2h CP、雙側(cè)腓總運(yùn)動神經(jīng)傳導(dǎo)速度、雙側(cè)腓腸感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度、正中運(yùn)動神經(jīng)傳導(dǎo)速度、正中感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度均明顯低于NDPN組(P<0.05)；而兩組患者其余指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較[M(P25,P75)]

2.T2DM患者并發(fā)PN的危險(xiǎn)因素分析：logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡、病程、HbA1c、POP均為T2DM患者并發(fā)PN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表2。

表2 T2DM患者發(fā)生DPN危險(xiǎn)因素的logistic回歸分析結(jié)果

3.不同POP水平T2DM患者PN患病率比較:根據(jù)POP水平四分位數(shù)將所有患者分為4組：Q1組(POP≤301.855 mmol/L)54例、Q2組(301.855 mmol/L308.695 mmol/L)14例，其PN患病率分別為32.7%、51.0%、69.4%、71.4%，4組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=19.669，P<0.001)。

4.神經(jīng)傳導(dǎo)速度對T2DM患者發(fā)生PN的診斷價(jià)值：ROC曲線分析結(jié)果顯示，左、右側(cè)腓總運(yùn)動神經(jīng)傳導(dǎo)速度、左、右側(cè)腓腸感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度、正中運(yùn)動神經(jīng)傳導(dǎo)速度、正中感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度預(yù)測T2DM患者發(fā)生PN的ROC曲線下面積(AUC)分別為0.737、0.761、0.972、0.969、0.718、0.865(P<0.001)，其中雙側(cè)腓腸感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度對診斷T2DM患者發(fā)生PN的敏感度和特異度均高于雙側(cè)腓總運(yùn)動神經(jīng)傳導(dǎo)速度、正中運(yùn)動神經(jīng)傳導(dǎo)速度和正中感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度。見表3。

表3 神經(jīng)傳導(dǎo)速度對T2DM患者發(fā)生PN診斷價(jià)值的ROC曲線分析結(jié)果

討 論

目前，DNP的發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，致病因素較多且發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，除與年齡、病程相關(guān)外，相關(guān)研究認(rèn)為還與體內(nèi)持續(xù)高血糖導(dǎo)致的糖脂代謝紊亂、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、神經(jīng)營養(yǎng)因子缺失、神經(jīng)免疫損傷等因素相關(guān)[5-6]。由于DPN患者出現(xiàn)相關(guān)臨床表現(xiàn)時(shí)已存在不可逆的損傷，及早發(fā)現(xiàn)周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度異常成為主要任務(wù)。本研究中，DPN組患者下肢各條神經(jīng)傳導(dǎo)速度均明顯低于NDPN組，提示肌電圖檢查可作為臨床篩查周圍神經(jīng)病變最準(zhǔn)確、有效的手段。

本研究中，56.1%的T2DM患者已出現(xiàn)PN，DPN組除年齡、病程不可控因素可增加發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)外，F(xiàn)CP、2h CP的減少均是加速其進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，這可能與血清C肽降低對周圍神經(jīng)的保護(hù)作用減弱有關(guān)。血清C肽是一種具有抗氧化應(yīng)激、抗炎性反應(yīng)、抗細(xì)胞調(diào)亡的多肽[7]，與周圍神經(jīng)的電流感覺閾值呈負(fù)相關(guān)[8]，表明血清C肽不僅具有保護(hù)周圍神經(jīng)，促進(jìn)C纖維再生的能力，還可保持周圍神經(jīng)對外界電刺激的敏感性。C肽水平還可反映胰島β細(xì)胞分泌胰島素的功能。在離體實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，胰島素可保護(hù)高糖狀態(tài)下的周圍神經(jīng)，受血糖影響的神經(jīng)動作電位(NAP)也能被胰島素部分逆轉(zhuǎn)[9]。此外，胰島素還可以增加糖原形成和促進(jìn)糖酵解的方式抵消甲基乙二醛對Na+通道的影響，維持體內(nèi)滲透壓穩(wěn)定[10]。因此，當(dāng)T2DM患者體內(nèi)胰島素、C肽分泌減少時(shí)，不僅會導(dǎo)致周圍神經(jīng)損傷持續(xù)進(jìn)展，還會影響體內(nèi)的POP水平。

除上述胰島素對體內(nèi)POP水平造成的影響外，患者血液中高濃度的血糖蓄積也會造成Na+水平異常[11]，血糖、Na+水平升高直接導(dǎo)致高滲狀態(tài)。本研究結(jié)果顯示，DPN組患者POP水平較NDPN組明顯升高，分析發(fā)現(xiàn)，即使T2DM患者POP水平處于正常范圍，PN的發(fā)生率也會隨著POP的升高而增加。這與高滲狀態(tài)導(dǎo)致醛糖還原酶(AR)-RNA表達(dá)升高有關(guān)，AR可通過參與雪旺細(xì)胞(SCs)多元醇途徑導(dǎo)致DPN的發(fā)生[12]。SCs是存在于周圍神經(jīng)系統(tǒng)的膠質(zhì)細(xì)胞，參與髓鞘保護(hù)軸突的形成[13]，可分泌多種神經(jīng)營養(yǎng)因子，促進(jìn)受損神經(jīng)元的修復(fù)，誘導(dǎo)軸突再生[14]。SCs不僅受POP水平的影響，對血糖濃度也極為敏感，長期高糖狀態(tài)可影響SCs的代謝、增殖、凋亡，使SCs功能結(jié)構(gòu)異常從而加速周圍神經(jīng)損傷。此外，高糖狀態(tài)還會通過炎性因子釋放、代謝產(chǎn)物蓄積和活性氧化應(yīng)激[15]等一系列反應(yīng)，引起周圍神經(jīng)缺血、缺氧，從而導(dǎo)致下肢神經(jīng)傳導(dǎo)速度的減慢。因此，T2DM患者POP、血糖水平升高都是導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變的危險(xiǎn)因素。本研究數(shù)據(jù)也顯示，HbA1c、POP是T2DM患者DPN發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。POP水平升高不僅可引起大腦脫水，造成高滲昏迷，還可增加DPN的發(fā)生，在臨床診療過程中，要警惕POP異?；颊?，需及早進(jìn)行肌電圖篩查。同時(shí)，控制血糖水平仍是糖尿病長期治療的首要任務(wù)，在進(jìn)行藥物治療的同時(shí)，還可通過調(diào)節(jié)生活方式改善血糖水平，減少高血糖對血管、神經(jīng)、細(xì)胞的損害。

本研究中，DPN組患者UMA水平明顯高于NDPN組，表明UMA水平不僅可反映腎小球的病變情況，也可反映周圍神經(jīng)的損傷程度，這是因?yàn)殚L期高糖狀態(tài)可使AR活性增強(qiáng)，加速山梨醇的生成，大量堆積的山梨醇會引起神經(jīng)細(xì)胞腫脹、軸突萎縮、神經(jīng)纖維脫髓鞘，使神經(jīng)傳導(dǎo)速度出現(xiàn)異常[16]。同時(shí)，過量的山梨醇不能及時(shí)轉(zhuǎn)化成果糖參與細(xì)胞代謝，造成糖化產(chǎn)物聚集在細(xì)胞內(nèi)，使腎臟的滲透性異常[17]，導(dǎo)致腎臟損傷出現(xiàn)蛋白尿。有實(shí)驗(yàn)使用AR抑制劑改善實(shí)驗(yàn)性糖尿病動物周圍神經(jīng)的功能和結(jié)構(gòu)異常[18]，其作用機(jī)制為抑制AR活性；其次改善還原型輔酶Ⅱ(NADPH)/輔酶Ⅱ(NADP)的紊亂狀態(tài)，NADPH/NADP異?？梢鸫x失衡、氧化應(yīng)激敏感性增加，導(dǎo)致神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢[19]。目前臨床上采用的依帕司他聯(lián)合硫辛酸通過抑制AR活性用于治療周圍神經(jīng)病變[20]，對改善患者周圍神經(jīng)功能、減輕腎臟損害有一定作用。在臨床中，當(dāng)患者出現(xiàn)蛋白尿時(shí)應(yīng)警惕有無周圍神經(jīng)的損傷。

臨床研究發(fā)現(xiàn)，DPN所累及的神經(jīng)以周圍神經(jīng)最為常見，感覺神經(jīng)、運(yùn)動神經(jīng)、自主神經(jīng)都可受到不同程度的損傷，其中對感覺神經(jīng)的影響最大[21]。本研究中，雙側(cè)腓腸感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度預(yù)測周圍神經(jīng)損傷的敏感度和特異度更高，這是因?yàn)樵谥車窠?jīng)受損過程中，神經(jīng)-組織屏障對位于背根神經(jīng)節(jié)的感覺神經(jīng)元保護(hù)作用較小，更易受到各種因素的干擾，且感覺神經(jīng)纖維直徑小于運(yùn)動神經(jīng)纖維[22]，導(dǎo)致感覺神經(jīng)比運(yùn)動神經(jīng)更易受損，更早表現(xiàn)出傳導(dǎo)速度異常。因此腓腸感覺神經(jīng)出現(xiàn)異常更具臨床診斷意義。

綜上所述，DPN的發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，可受多種因素影響，在對T2DM患者進(jìn)行血糖調(diào)控的同時(shí)，需要注意監(jiān)測HbA1c、UMA、FCP、POP，血糖控制欠佳、出現(xiàn)蛋白尿、血清C肽水平降低、POP升高的患者要定期完善肌電圖檢查，并對此類高危人群進(jìn)行科學(xué)宣教，通過優(yōu)質(zhì)的生活方式和適當(dāng)?shù)捏w育運(yùn)動預(yù)防周圍神經(jīng)病變的發(fā)生；已出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變的患者要及時(shí)進(jìn)行專業(yè)治療，延緩病變進(jìn)展速度，降低患者的傷殘率。