高星樂(lè)，孫樂(lè)球，沈媛媛，陳力宇，鄭兢

（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬樂(lè)清醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，浙江 樂(lè)清325600）

0 引言

偏頭痛是神經(jīng)科一種常見(jiàn)疾病，女性中多見(jiàn)，男女比例約為1：3，該病嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，因此積極尋找偏頭痛的相關(guān)因素及早期采取干預(yù)措施，減輕患者的病痛及改善生活質(zhì)量有著積極的意義。右向左分流（right-to-left shunt，RLS）是動(dòng)脈與靜脈系統(tǒng)之間的異常通道，分為心外型和心內(nèi)型，心外型分流包括肺動(dòng)靜脈畸形、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉等，心內(nèi)型分流包括心臟卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO），房間隔缺損、室間隔缺損等。卵圓孔未閉是最常見(jiàn)的先天性心臟病，在一般人群中的發(fā)病率高達(dá)27%[1]。近年來(lái)，有大量的研究表明右向左分流與腦卒中，偏頭痛，外周動(dòng)脈栓塞，減壓病等疾病的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，尤其是PFO與偏頭痛，特別是先兆性偏頭痛(migraine with aura，MA）存在明顯的相關(guān)性。本研究對(duì)我院門(mén)診偏頭痛患者相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行橫斷面調(diào)查，調(diào)查偏頭痛患者RLS的發(fā)病率，及RLS陽(yáng)性與偏頭痛患者疼痛程度、睡眠、情緒、顱內(nèi)病變等關(guān)系。

1 資料和方法

1.1 一般資料

連續(xù)收集2019年6月至2020年9月我科門(mén)診的偏頭痛患者200例，本研究經(jīng)樂(lè)清市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，依據(jù)赫爾辛基宣言，所有患者均給予書(shū)面簽字同意。

（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①其中偏頭痛入組標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)格根據(jù)2004年國(guó)際偏頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]（ICHD-3）明確診斷的患者，包括有先兆偏頭痛(migraine with aura MA）和無(wú)先兆的偏頭痛(migraine without aura MO）；②年齡：18-65歲；③患者和家屬配合完成了c-TCD的檢查。

（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①已知先天性心臟病患者；②嚴(yán)重的心律失常患者；③因嚴(yán)重心肺疾病、感覺(jué)性失語(yǔ)、認(rèn)知障礙等無(wú)法配合Valsalva動(dòng)作者；④TCD檢查雙側(cè)顳窗透聲欠佳者；⑤嚴(yán)重顱內(nèi)外血管狹窄、不能建立靜脈通道。

（3）對(duì)照組：正常人群為性別、年齡相匹配的健康志愿者，要求既往體?。簾o(wú)偏頭痛、無(wú)腦梗死、無(wú)暈厥、無(wú)嚴(yán)重的心律失常及先天性心臟病病史等病史（通過(guò)詳細(xì)詢問(wèn)病史、結(jié)合臨床癥狀及頭CT、MRI等影像學(xué)方法排除）。

1.2 方法

1.2.1 基本資料采集

①自制偏頭痛患者量表內(nèi)容包括：一般情況：性別、年齡、頭顱MRI；②相關(guān)量表檢查：漢密爾頓焦慮量表、漢密爾頓抑郁量表、睡眠質(zhì)量指數(shù)、VAS量表、HIT-6量表；③c-TCD檢查。

1.2.2 TCD發(fā)泡試驗(yàn)檢查

c-TCD檢查由我院超聲科?？芓CD醫(yī)師操作完成。

c-TCD由1999年威尼斯會(huì)議[3]中提出c-TCD檢查結(jié)果推薦標(biāo)準(zhǔn)：陽(yáng)性結(jié)果判斷以10秒內(nèi)出現(xiàn)微氣泡栓子信號(hào)（MB）作為陽(yáng)性診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SAS 14.0軟件包（http://www.stata.com; Stata Corporation, College Station, TX）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)，對(duì)偏頭痛患者相關(guān)因素采用一般性統(tǒng)計(jì)描述，正態(tài)分布的計(jì)量資料用(±s)表示，多組間正態(tài)分布的計(jì)量資料的比較采用單因素方差分析；不同研究指標(biāo)間關(guān)系的比較采用二分類非條件Logistic逐步回歸分析。所有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性水平設(shè)為0.05。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組間RLS發(fā)病率分析

本研究中，偏頭痛組RLS總發(fā)病率為40.5%，而健康對(duì)照組RLS發(fā)病率為5.33%。兩組間RLS的發(fā)病率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。另偏頭痛組中，有先兆偏頭痛組，RLS的發(fā)病率為47.62%，無(wú)先兆偏頭痛組發(fā)病率為35.34%，兩組RLS的發(fā)病率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 各組間RLS陽(yáng)性率的比較(n,%)

2.2 RLS陽(yáng)性與偏頭痛嚴(yán)重程度相關(guān)因素單因素分析顯示與性別、PSQI、VSA評(píng)分、HIT-6評(píng)分、HAMD評(píng)分、HAMA評(píng)分和腦白質(zhì)病變有關(guān)，見(jiàn)表2。

表2 RLS陽(yáng)性與偏頭痛嚴(yán)重程度影響因素的單因素分析

2.3 RLS陽(yáng)性與偏頭痛嚴(yán)重程度的相關(guān)影響因素的Logistic多元回歸分析

以上單因素分析的可能危險(xiǎn)因素之間可能存在較密切的聯(lián)系，有多重共線現(xiàn)象，引起混雜作用，因此采用非條件逐步Logistic回歸進(jìn)行變量的篩選，以RLS結(jié)果為因變量，賦值為：0為RLS陰性，1為RLS陽(yáng)性，以上述單因素分析結(jié)果中P＜0.1的因素為自變量，分別賦值為：性別，0 女性，1 男 性；PSQI：0 ≤ 7 分，1＞7 分；VAS 評(píng) 分，0：＜ 49 分，1：1-3分，2：≥ 4 分；HIT-6 評(píng)分，0：＜ 49 分，1：50-55 分，2：≥ 56 分；HAMA 評(píng) 分，0：0-7 分，1：7-13 分，2：≥ 14 分；HAMD 評(píng) 分，0：0-7 分，1：8-17 分，2：≥ 18 分；腦白質(zhì)病變：0 無(wú)，1 有，引入非條件多因素Logistic 回歸分析。分析結(jié)果表明：RLS陽(yáng)性，與偏頭痛患者VAS評(píng)分(OR=1.149，95 %CI=2.564-3.343)、HIT-6評(píng)分(OR=1.237，95%CI=2.039-2.535)、HAMA評(píng)分(OR=2.356，95 %CI=1.804-2.905)、PSQI評(píng)分(OR=3.935，95%CI=2.916-4.569)、腦 白 質(zhì) 病變(OR=2.498，95%CI=1.401-4.050）有關(guān)，而與性別(OR=0.396，95%CI=2.617-3.085) 、HAMD評(píng) 分無(wú)關(guān)(OR=0.478，95%CI=1.617-4.796)。c-TCD陽(yáng)性，偏頭痛患者其睡眠更差、VAS評(píng)分、HIT-6評(píng)分、HAMA評(píng)分更高、腦白質(zhì)病變明顯。見(jiàn)表3。

表3 RLS陽(yáng)性與偏頭痛嚴(yán)重程度的影響因素的Logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

偏頭痛是一種常見(jiàn)的原發(fā)性頭痛，是嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量的疾病，越來(lái)越多的研究表明偏頭痛和RLS之間存在著密切相關(guān)性。Del Sette M[4]等人最早報(bào)道了右向左分流與有先兆偏頭痛有關(guān)。該研究結(jié)果顯示RLS發(fā)病率為41%，而健康對(duì)照組中發(fā)現(xiàn)RLS的發(fā)病率為16%（P＜0.005），與本研究中偏頭痛患者右向左分流的總發(fā)病率為40.5%基本符合。Schwedt TJ[5]等人對(duì)偏頭痛和右向左分流兩者的雙向關(guān)系問(wèn)題上進(jìn)行了薈萃分析，作者發(fā)現(xiàn)，有先兆偏頭痛患者中右向左分流的發(fā)病率更高，同時(shí)右向左分流患者中有先兆偏頭痛發(fā)病率也是更高一些。在本研究中，200名偏頭痛患者中RLS的發(fā)病率為40.5%，RLS陽(yáng)性對(duì)偏頭痛影響的單因素分析顯示與偏頭痛患者的性別、PSQI評(píng)分、VAS評(píng)分、HIT-6評(píng)分、HAMA評(píng)分、HAMD評(píng)分、腦白質(zhì)病變有關(guān)（P＜0.05）。而多因素回歸分析顯示，RLS陽(yáng)性，與偏頭痛患者PSQI評(píng) 分(OR=1.935)、VAS評(píng) 分(OR=1.549)、HIT-6評(píng)分(OR=1.237)、HAMA評(píng)分OR=1.356，)、腦白質(zhì)病變(OR=2.098）等指標(biāo)存在明顯的相關(guān)性（P＜0.05），而 與 性 別(OR=0.696) 、HAMD評(píng)分(OR=0.478)無(wú)關(guān)。因此研究認(rèn)為，偏頭痛患者RLS陽(yáng)性率高，TCD發(fā)泡試驗(yàn)陽(yáng)性，偏頭痛患者其睡眠更差、VAS評(píng)分、HIT-6評(píng)分、HAMA評(píng)分更高、腦白質(zhì)病變明顯。與Schwedt TJ的研究結(jié)果基本一致。

偏頭痛目前其發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚，目前最為廣泛認(rèn)同的是皮質(zhì)擴(kuò)散抑制（Cortical Spreading Depres- sion，CSD）學(xué)說(shuō)。CSD學(xué)說(shuō)與TCD發(fā)泡試驗(yàn)中人為給予靜脈微泡，再通過(guò)右向左分流導(dǎo)致偏頭痛的發(fā)生其原理基本一致。國(guó)外學(xué)者NozariA[6]等用小鼠頸動(dòng)脈注射了微栓子模擬c-TCD的原理，發(fā)現(xiàn)了一部分小鼠顱內(nèi)出現(xiàn)腦白質(zhì)病變，而且該部分小鼠的疼痛癥狀較明顯，其結(jié)論與本研究中RLS陽(yáng)性偏頭痛患者，其多因素分析中發(fā)現(xiàn)，其 VAS評(píng)分、HIT-6評(píng)分較高、腦白質(zhì)病變明顯結(jié)論相一致。

此外，Stam AH[7]等認(rèn)為偏頭痛與焦慮、抑郁障礙、睡眠障礙共病存在，兩者之間存在雙向關(guān)系，因?yàn)樗鼈冇兄愃频慕馄蕦W(xué)基礎(chǔ)。但本研究發(fā)現(xiàn)，RLS陽(yáng)性患者偏頭痛在單因素分析中與焦慮、抑郁患者存在顯著影響（P＜0.05），而在多因素分析中發(fā)現(xiàn)與抑郁偏頭痛患者影響不大（P＞0.05），其可能原因與抑郁患者的病例數(shù)，或者采用漢密爾頓抑郁量表可能有關(guān)系。但究竟是偏頭痛嚴(yán)重程度導(dǎo)致抑郁、焦慮，還是抑郁、焦慮障礙導(dǎo)致偏頭痛加重尚無(wú)定論。目前較為接受的觀點(diǎn)[8]是焦慮、抑郁障礙與頭痛之間可增加相互發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)。另外一項(xiàng)國(guó)外的調(diào)查研究顯示，通過(guò)RLS陽(yáng)性與偏頭痛患者之間的嚴(yán)重程度存在因果關(guān)系[9]。其RLS陽(yáng)性偏頭痛患者中睡眠質(zhì)量、頭痛程度、焦慮、抑郁共病的發(fā)生均較對(duì)照組明顯，該結(jié)論與本研究的多因素分析較一致。

綜上所述，對(duì)于偏頭痛患者在門(mén)診就診中，首先需要區(qū)分是有先兆的偏頭痛還是無(wú)先兆的偏頭痛，其次對(duì)患者進(jìn)行綜合分析：性別、家族史、是否有焦慮、抑郁等情緒障礙，結(jié)合VAS評(píng)分和HIT-6評(píng)分、頭顱MRI，尤其是長(zhǎng)期患有偏頭痛的患者建議行TCD發(fā)泡試驗(yàn)檢查，排除右向左的分流，這樣才有利于提高偏頭痛患者早期識(shí)別，對(duì)后期藥物選擇、減少治療費(fèi)用、提高患者生活質(zhì)量及依從性具有重要意義。然而，本研究也存在一定的不足和局限性。首先，納入的研究均來(lái)自單一一個(gè)研究單位溫州醫(yī)科大學(xué)附屬樂(lè)清醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，可能存在一定的患者選擇偏倚；其中，調(diào)查分析中存在一定的主管因素，可能對(duì)結(jié)果的穩(wěn)定性產(chǎn)生一定的影響。因此，后續(xù)應(yīng)加大樣本量進(jìn)行多中心研究，同時(shí)盡量選擇多的客觀指標(biāo)，提高研究的穩(wěn)定性。