高聚偉 徐 凱 崔一怡 李云娜

阿片類藥物的廣泛應(yīng)用使腫瘤患者的中重度疼痛得到有效控制，但約90%的患者發(fā)生不良反應(yīng)，其中最受關(guān)注的胃腸道不良反應(yīng)——阿片類藥物相關(guān)性便秘（opiod-induced constipation，OIC）持續(xù)存在鎮(zhèn)痛治療全程，且不隨時(shí)間推移減輕，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。常規(guī)預(yù)防使用瀉藥可一定程度上減少OIC的發(fā)生，但目前有助于選擇最佳預(yù)防措施的證據(jù)不多，臨床效果不能令人滿意。中醫(yī)藥防治便秘療效明確。筆者采用大承氣巴布劑敷臍防治OIC，療效滿意。報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2018 年1 月至2020 年12 月浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三醫(yī)院腫瘤科收治的中重度癌痛患者70 例為研究對象，所有患者均經(jīng)阿片類藥物滴定后擬轉(zhuǎn)換為羥考酮緩釋片口服。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分對照組和觀察組，各35 例。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過（倫理批件號：ZSLL-KY-2017-009），患者均簽署知情同意書。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 目前臨床上無OIC 通用診斷標(biāo)準(zhǔn)，國外多參照美國多學(xué)科工作組關(guān)于OIC 診斷標(biāo)準(zhǔn)的共識[1]：使用阿片類藥物治療；每周自主排便次數(shù)少于3 次；排便費(fèi)力、排便不盡感，糞便干硬。國內(nèi)一般參照《中國慢性便秘專家共識意見（2019，廣州）》診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]：臨床表現(xiàn)排便困難（包括排便費(fèi)力，排出困難，排便不盡感，肛門直腸堵塞感、排便費(fèi)時(shí)及需手法輔助）和（或）排便次數(shù)減少（每周排便少于3 次），糞便干硬。以上診斷標(biāo)準(zhǔn)中，糞便性狀及排便次數(shù)為客觀指標(biāo)，排便困難為主觀指標(biāo)。本研究中，癌痛患者服用阿片類藥物后符合其中一項(xiàng)即診斷為OIC。

1.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）確診惡性腫瘤（經(jīng)細(xì)胞病理學(xué)或組織病理學(xué)檢查）；（2）數(shù)字分級法（NRS）[3]≥4 分，經(jīng)短效阿片類藥物快速滴定，轉(zhuǎn)換為羥考酮緩釋片口服；（3）年齡≥18 歲；（4）生活質(zhì)量Karnofsky 功能狀態(tài)評分（KPS）[4]≥60 分；（5）預(yù)期生存期≥3 個月；（6）簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）便秘者；（2）腸梗阻患者；（3）妊娠或哺乳期婦女；（4）肝腎功能不全者；（5）臍療禁忌證者。

2 方 法

2.1 治療方法 兩組患者服用羥考酮緩釋片前均由專科護(hù)士進(jìn)行健康教育，囑其多飲水，攝取足夠膳食纖維，適度鍛煉，定時(shí)排便。對照組服用羥考酮緩釋片當(dāng)天開始口服乳果糖口服溶液（規(guī)格15 mL/支，批號H20171057，荷蘭Abbott Biologicals B.V.），1 支/d。觀察組在對照組用藥基礎(chǔ)上，加用大承氣巴布劑（委托武漢弗萊醫(yī)藥科技有限公司制備：大黃、厚樸、枳實(shí)、芒硝按4∶5∶4∶3 配比，藥物超微粉碎，以聚丙烯酸鈉等成分為骨架、冰片為透皮劑），1 貼敷臍每天1次。兩組療程均為14 d?；颊哂盟幒蟪霈F(xiàn)Ⅰ度以上腹瀉，則第2 天停止用藥；治療期間若連續(xù)3 d 大便未解，則采取干預(yù)措施：乳果糖口服溶液15 mL，口服，3次/d，必要時(shí)灌腸協(xié)助排便。

2.2 觀察指標(biāo)

2.2.1 兩組患者治療期間發(fā)生便秘次數(shù)、采取干預(yù)措施次數(shù)及便秘發(fā)生率 客觀便秘發(fā)生率反映患者自主排便次數(shù)及糞便性狀，分別以完全自主排便次數(shù)（spontaneous complete bowel movement，SCBM）[5]和Bristol 糞便性狀評分（the bristol stool form scale，BSFS）[6]評價(jià)。SCBM 指自發(fā)完全排盡的大便次數(shù)，反應(yīng)患者自主排便頻率，一般以平均每周自主排便次數(shù)表示，SCBM＜3 提示便秘。所有患者治療前及治療7 d、14 d 后各評價(jià)1 次，比較治療14 d 后平均每周SCBM。BSFS：Ⅳ-Ⅶ型記0 分，Ⅲ型記1 分，Ⅱ型記2 分，Ⅰ型記3 分，BSFS 評分≥2 分提示便秘。記錄所有患者治療期間便秘次數(shù)，及3 d 內(nèi)大便未解而采取干預(yù)措施次數(shù)（包括增加乳果糖口服溶液用量及使用灌腸劑）。主觀便秘發(fā)生率反映患者排便主觀感受，以腸功能指數(shù)（bowel function index，BFI）評價(jià)[7]。BFI 為腸功能評估工具，包括排便困難程度、排便不盡感及患者自我滿意度3 項(xiàng)，無感覺為0 分，非常困難100 分，每項(xiàng)0～100 之間，計(jì)算三項(xiàng)平均分，以28.8 分作為便秘臨界值，＞28.8 代表便秘。所有患者治療前及治療14 d 后各評價(jià)1 次。統(tǒng)計(jì)SCBM＜3次和（或）BSFS 評分≥2 分及BFI＞28.8 患者，計(jì)算便秘客觀發(fā)生率、便秘主觀發(fā)生率以及總便秘發(fā)生率。

2.2.2 便秘主癥評分[8]包含6 個條目：（1）糞便性狀:參考Bristol 糞便分型標(biāo)準(zhǔn)，Ⅳ～Ⅶ型記0 分，Ⅲ型記1 分，Ⅱ型記2 分，Ⅰ型記3 分；（2）排便費(fèi)力：無記0 分，偶爾記1 分，時(shí)有記2 分，經(jīng)常記3 分；（3）排便時(shí)間：＜10min 記0 分，10～15 min 記1 分，16～25 min 記2 分，＞25 min 記3 分；（4）下墜、不盡、脹感：無記0 分，偶爾記1 分，時(shí)有記2 分，經(jīng)常記3 分；（5）排便頻率：1～2 d/次記0 分，3 d/次記1 分，4～5 d/次記2 分，＞5 d/次記3 分；（6）腹脹：無記0 分，偶爾記1分，時(shí)有記2 分，經(jīng)常記3 分。所有患者治療前及治療14 d 后各記錄1 次，評價(jià)OIC 患者評分情況。

2.2.3 便秘患者生存質(zhì)量自評量表評分（Patient Assessment of Constipation Quality of Life Questionnaire，PAC-QOL）[9]PAC-QoL 評分反映14 d 內(nèi)便秘對患者生活質(zhì)量的影響，包含了28 個字條目，每個子條目分值0～4 分，最高分值112 分?；颊叻种翟礁弑硎颈忝貙?dǎo)致的生活質(zhì)量越低。所有患者治療前及治療14 d 后各記錄1 次，評價(jià)OIC 患者評分情況。

2.2.4 不良反應(yīng) 觀察包括皮膚過敏、Ⅱ度以上腹瀉等發(fā)生狀況。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 23.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t 檢驗(yàn)，非正態(tài)分布采用非參數(shù)檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 兩組中重度癌痛患者一般資料比較 觀察組男19 例，女16 例，年齡（61.23±11.15）歲；癌種：肺癌11例，消化道腫瘤12 例，乳腺癌5 例，泌尿系腫瘤3例，婦科腫瘤3 例，其他1 例；疼痛程度：中度21 例，重度14 例。對照組男17 例，女18 例，年齡（62.30±11.78）歲，癌種：肺癌13 例，消化道腫瘤11 例，乳腺癌7 例，泌尿系腫瘤1 例，婦科腫瘤2 例，其他1 例；疼痛程度：中度23 例，重度12 例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

3.2 兩組中重度癌痛患者治療期間發(fā)生便秘次數(shù)、采取干預(yù)措施次數(shù)及便秘發(fā)生率 治療期間，觀察組35 例中有4 例患者發(fā)生12 次便秘（SCBM＜3 次或BSFS 評分≥2 分），其中5 次需增加乳果糖口服溶液用量，1 次需灌腸協(xié)助；對照組35 例中有11 例患者治療期間發(fā)生27 次便秘（SCBM＜3 次或BSFS 評分≥2 分），其中12 次需增加乳果糖口服溶液用量，3次需灌腸協(xié)助。上述發(fā)生便秘患者經(jīng)干預(yù)措施處理后均順利排便。兩組患者客觀便秘發(fā)生率分別為11.43%（4/35）和31.43%（11/35）。治療14 d 后，觀察組和對照組患者中有主觀便秘表現(xiàn)（BFI＞28.8）的分別為9 例和17 例，主觀便秘發(fā)生率是25.71%（9/35）和48.57%（17/35）。去除重合，觀察組發(fā)生OIC 共11例，對照組發(fā)生OIC 共20 例，總便秘發(fā)生率分別為31.43%（11/35）和57.14%（20/35）。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，觀察組客觀便秘發(fā)生率、主觀便秘發(fā)生率及總便秘發(fā)生率均明顯低于對照組（P＜0.05）。

3.3 兩組OIC 患者SCBM、BSFS 及便秘主癥評分比較 兩組OIC 患者治療前SCBM、BSFS 及便秘主癥評分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與治療前比較，兩組OIC 患者SCBM 下降，BSFS 評分及便秘主癥評分增加（P 均＜0.05）；治療后觀察組BSFS 及便秘主癥評分均顯著低于對照組（P 均＜0.05）。見表1。

表1 兩組OIC 患者SCBM、BSFS 及便秘主癥評分比較（）

表1 兩組OIC 患者SCBM、BSFS 及便秘主癥評分比較（）

注：觀察組給予乳果糖口服溶液口服+大承氣巴布劑敷臍；對照組給予乳果糖口服溶液口服；OIC 為阿片類藥物相關(guān)性便秘；SCBM 為完全自主排便次數(shù)；BSFS 為Bristol 糞便性狀評分；與本組治療前比較，aP＜0.05；對照組治療后比較，bP＜0.05

3.4 兩組OIC 患者BFI 及PAC-QOL 評分比較 兩組OIC 患者治療前BFI 評分和PAC-QOL 評分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與治療前比較，兩組OIC患者治療前BFI 評分和PAC-QOL 評分均明顯增加（P 均＜0.05）；治療后觀察組BFI 評分和PAC-QOL評分均明顯低于對照組（P 均＜0.05）。見表2。

表2 兩組OIC 患者BFI 及PAC-QOL 評分比較（分，）

表2 兩組OIC 患者BFI 及PAC-QOL 評分比較（分，）

注：觀察組給予乳果糖口服溶液口服+大承氣巴布劑敷臍；對照組給予乳果糖口服溶液口服；OIC 為阿片類藥物相關(guān)性便秘；FBI 為腸功能指數(shù)；PAC-QOL 為便秘患者生存質(zhì)量自評量表；與本組治療前比較，aP＜0.05；對照組治療后比較，bP＜0.05

3.5 不良反應(yīng) 兩組患者治療期間均無明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

4 討論

癌痛是腫瘤患者最常見和最恐懼癥狀之一[10]。作為癌痛治療基石的阿片類藥物應(yīng)用廣泛，但其副反應(yīng)嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。OIC 是最常見和最影響癌痛治療依從性的阿片類藥物副反應(yīng)，其通過激活小腸κ 受體及小腸與近段結(jié)腸μ 受體，增加非推進(jìn)性收縮和腸液吸收，從而使糞便干燥，故OIC 患者對傳統(tǒng)瀉藥治療反應(yīng)欠佳，早期預(yù)防尤為重要[11-13]。NCCN 癌痛實(shí)踐指南建議對OIC 早期防治，目標(biāo)為非強(qiáng)制性排便1 次/1～2 d。預(yù)防措施包括足夠液體及膳食纖維攝入、適度鍛煉，以及預(yù)防性使用瀉藥。

中醫(yī)認(rèn)為，OIC 的基本病因病機(jī)為溫燥傷津，大腸通降不利，治則當(dāng)以通降腸腑。神闕穴又臨近腹腔組織，下有豐富血管、神經(jīng)和淋巴管，穴位貼敷神闕穴藥力集中，具滲透強(qiáng)、吸收快之特點(diǎn)。穴位貼敷能有效改善OIC 癥狀[14]，尤其貼敷神闕穴在便秘防治中療效較好[15-16]。大承氣湯中大黃瀉下攻積，芒硝軟堅(jiān)通便，厚樸除滿消脹，枳實(shí)導(dǎo)堅(jiān)開結(jié)，諸藥合用貼敷神闕穴有行氣通便之功，可有效改善OIC。

本研究結(jié)果表明，OIC 患者常規(guī)應(yīng)用乳果糖口服液的基礎(chǔ)上加用大承氣巴布劑可增加患者SCBM，降低BSFS 評分及便秘主癥評分，使糞便性狀更接近正常，明顯改善患者便秘癥狀。降低OIC 發(fā)生率，提高患者生活質(zhì)量，可用于腫瘤癌痛患者的輔助治療。