劉遠勝 周 華 劉中文 廖 斌 劉玲娟 歐軍萍

江西省吉安市上海市東方醫(yī)院吉安醫(yī)院心內(nèi)科，江西吉安 343000

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是多種原因?qū)е滦呐K結構和/或功能的異常， 使心臟收縮功能和/或舒張功能發(fā)生障礙， 引起以液體潴留和呼吸困難為主要癥狀的復雜臨床綜合征，導致患者活動耐力下降和反復住院，嚴重影響生活質(zhì)量，是各種心臟病的終末期表現(xiàn)和主要死亡原因[1-2]。 2019年我國心力衰竭流行病學調(diào)查的結果顯示， 我國年齡≥35 歲人群該病的加權患病率為1.3%，患病率在過去15年間增加了44%。且預后較差，其住院病死率高達4.1%[2]，是21 世紀心血管領域的兩大挑戰(zhàn)之一。 目前研究發(fā)現(xiàn)[3]沙庫巴曲纈沙坦可降低紐約心功能分級（New York Heart Association，NYHA）Ⅱ～Ⅳ級的慢性心力衰竭患者死亡率和住院率。由于老年患者存在多種心血管疾病危險因素、多病共存、伴有多種綜合征、多重用藥及機體功能的自然衰退等特點，而沙庫巴曲纈沙坦存在導致低血壓、腎功能損害、高血鉀等不良反應，不少老年心力衰竭患者難以耐受指南所推薦的2 次/d，200 mg/次的劑量。 本研究旨在探討低劑量沙庫巴曲纈沙坦在治療老年射血分數(shù)降低型慢性心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）患者中的效果及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年4月至2021年3月于上海市東方醫(yī)院吉安醫(yī)院心內(nèi)科住院治療的82 例老年（年齡≥60 歲）HFrEF 患者為研究對象，采取擲硬幣法分為對照組40 例，觀察組42 例。 對照組中，男28 例，女12例；年齡60～84 歲，平均（70.64±7.27）歲；NYHA 心功能分級Ⅱ級14 例，Ⅲ級26 例；疾病類型：冠心病16 例，擴張型心肌病11 例，退行性心臟瓣膜病9 例，高血壓4例。觀察組中，男29 例，女13 例；年齡60～85 歲，平均（72.23±6.87）歲；NYHA 心功能分級Ⅱ級15 例，Ⅲ級27 例；疾病類型：冠心病17 例，擴張型心肌病12 例，退行性心臟瓣膜病8 例，高血壓5 例。 兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。納入標準：①符合CHF 的臨床診斷標準[2]；②心功能NYHA 分級Ⅱ～Ⅲ級；③左室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）＜40%。 排除標準：①既往有血管性水腫；②隨機血清鉀＞5.5 mmol/L；③血流動力學不穩(wěn)定或癥狀性低血壓； ④嚴重心臟瓣膜性疾病、限制型或肥厚型心肌病、急性心肌炎、心包疾病、肺源性心臟病、復雜先天性心臟病和其他非心臟疾病引起慢性心力衰竭患者；⑤對血管緊張素轉化酶抑制劑（angiontensin converting enzybe inhibitor，ACEI）、 沙庫巴曲纈沙坦等藥物過敏者。本研究告知患者并簽署知情同意書且通過了醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準。

1.2 方法

對照組使用包括利尿劑、β 受體阻滯劑、ACEI 或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensin Ⅱreceptor blocker，ARB）、醛固酮受體阻滯劑、血管擴張劑、洋地黃等常規(guī)抗心力衰竭藥物治療。觀察組在常規(guī)藥物治療基礎上，停止使用ACEI 之后36 h，或停止使用ARB 之后24 h，加用沙庫巴曲纈沙坦（北京諾華制藥有限公司，生產(chǎn)批號：SDL660，規(guī)格：100 mg）治療。口服25 mg/次，2 次/d，根據(jù)患者耐受情況，直至達到100 mg/次，2次/d 的目標維持劑量，兩組患者均連續(xù)治療6 個月。

1.3 觀察指標及評價標準

兩組患者分別于治療前、持續(xù)治療6 個月后采集以下指標，以評價兩組患者的治療效果。 ①抽取患者空腹肘靜脈血2 ml， 以3000 r/min 轉速離心10 min，離心半徑13.5 cm，分離上層血清，使用羅氏Elecsys電化學發(fā)光免疫法檢測血清N 末端B 型利鈉肽原（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）。 ②行超聲心動圖檢測LVEF、 左室舒張末期內(nèi)徑 （left ventricular end -diastolic inner diameter，LVEDD）、左房內(nèi)徑（left atrial diameter，LA）。 ③測量患者收縮壓（systolic blood pressure，SBP）、舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）與 心 率（heart rate，HR）。④行6 min 步行試驗（6 minutes walking test，6-MWT）[4]評價患者運動耐力：6 min 內(nèi)行走＜150 m 為重度心力衰竭，150～450 m 為中度心力衰竭，＞450 m 為輕度心力衰竭。 ⑤評價患者NYHA 心功能分級。 Ⅰ級：日?；顒硬皇芟拗疲虎蚣墸后w力活動輕度受限；Ⅲ級：體力活動明顯受限；Ⅳ級：不能從事任何體力活動。評估藥物治療效果。 顯效：心功能改善≥2 級；有效：心功能改善1 級但不足2 級；無效：無改善或惡化。 總有效=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%[5]。 ⑥統(tǒng)計兩組患者不良反應如低血壓、頭暈、干咳等發(fā)生情況，不良反應發(fā)生率=不良反應發(fā)生例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析， 計量資料用均數(shù)±標準差（±s）表示，兩組間比較采用t 檢驗；計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后超聲心動圖及血清NT-proBNP 水平的比較

治療前，兩組患者LVEF、LVEDD、LA、NT-proBNP 比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療6 個月后，兩組患者LVEF 均高于本組治療前，LVEDD、LA、NT-proBNP 均低于本組治療前，且觀察組LVEF 高于對照組，LVEDD、LA、NT-proBNP 均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者治療前后超聲心動圖及血清NT-proBNP 水平的比較（±s）

表1 兩組患者治療前后超聲心動圖及血清NT-proBNP 水平的比較（±s）

注 NT-proBNP：N 末端B 型利鈉肽原；LVEF：左室射血分數(shù)；LVEDD：左室舒張末期內(nèi)徑；LA：左房內(nèi)徑

組別 LVEF（%）LVEDD（mm）LA（mm）NT-proBNP（pg/ml）觀察組（n=42）治療前治療后t 值P 值對照組（n=40）治療前治療后t 值P 值30.78±4.13 45.23±5.36 13.841＜0.001 66.52±3.34 54.53±2.32 19.108＜0.001 46.83±5.82 38.04±4.63 7.660＜0.001 8653.16±832.43 1623.65±253.47 52.354＜0.001 t 治療前組間比較值P 治療前組間比較值t 治療后組間比較值P 治療后組間比較值31.86±3.64 42.47±4.82 11.107＜0.001 1.254 0.223 2.247 0.033 66.67±3.42 55.96±3.16 14.547＜0.001 0.201 0.873 2.344 0.017 45.38±6.01 40.38±4.53 4.202 0.001 1.110 0.286 2.312 0.024 8592.24±783.16 1748.43±242.21 54.801＜0.001 0.341 0.762 2.277 0028

2.2 兩組患者治療前后血壓、心率及6-MWT 水平的比較

治療前， 兩組患者SBP、DBP、HR、6-MWT 比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療6 個月后，兩組患者SBP、DBP、HR 均低于本組治療前，6-MWT 均高于本組治療前，且觀察組SBP、DBP、HR 均低于對照組，6-MWT 高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者治療前后血壓、心率及6-MWT 的比較（±s）

表2 兩組患者治療前后血壓、心率及6-MWT 的比較（±s）

注 SBP：收縮壓；DBP：舒張壓；HR：心率；6-MWT：6 min 步行試驗；1 mmHg=0.133 kPa

組別 SBP（mmHg） DBP（mmHg） HR（次/min） 6-MWT（m）觀察組（n=42）治療前治療后t 值P 值對照組（n=40）治療前治療后t 值P 值125.78±10.86 110.12±11.26 6.487＜0.001 78.31±7.66 64.04±7.12 8.843＜0.001 110.54±11.21 68.42±6.32 21.523＜0.001 282.62±21.68 458.42±52.27 20.134＜0.001 t 治療前組間比較值P 治療前組間比較值t 治療后組間比較值P 治療后組間比較值126.83±11.34 116.76±12.36 3.797 0.001 0.416 0.713 2.545 0.016 79.12±8.32 68.18±7.62 6.133＜0.001 0.457 0.701 2.543 0.016 111.32±12.03 72.04±7.24 17.694＜0.001 0.304 0.812 2.415 0.018 291.83±22.35 431.36±56.62 14.497＜0.001 1.894 0.084 2.250 0.036

2.3 兩組患者治療總有效率的比較

觀察組治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組患者治療總有效率的比較[n（%）]

2.4 兩組患者不良反應總發(fā)生率的比較

治療期間，觀察組出現(xiàn)低血壓2 例，頭暈2 例，無干咳現(xiàn)象，不良反應總發(fā)生率為9.52%（4/42）；對照組出現(xiàn)低血壓1 例，頭暈1 例，干咳2 例，不良反應總發(fā)生率為10%（4/40）， 兩組患者不良反應總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.005，P=0.942）。兩組患者上述不良反應癥狀均較輕，經(jīng)減量或停用血管擴張劑或利尿劑后，血壓回升，頭暈消失，均未影響后續(xù)藥物治療。兩組患者均未出現(xiàn)明顯高鉀血癥、腎功能不全、血管性水腫等不良反應。

3 討論

CHF 是各種心臟疾病的嚴重表現(xiàn)或晚期階段。其治療策略逐步由傳統(tǒng)治療方式向降低心肌負荷，延緩心室重塑的“神經(jīng)-內(nèi)分泌”模式轉變，即常規(guī)的“金三角”方案。但仍有約50%的患者在確診后5年內(nèi)死亡。沙庫巴曲纈沙坦是將ARB（纈沙坦）與腦啡肽酶抑制劑（沙庫巴曲）在分子水平進行等摩爾化合的復合制劑。國內(nèi)外指南[2，5-7]均推薦血管緊張素受體-腦啡肽抑制劑替代ACEI 用于治療HFrEF 患者。纈沙坦能夠?qū)ρ芫o張素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，Ang Ⅱ）與血管緊張素Ⅰ（angiotensin I，Ang I）受體亞型結合產(chǎn)生抑制作用，同時抑制血管緊張素Ⅱ依賴性醛固酮釋放，可以抑制心室重塑，抑制交感神經(jīng)遞質(zhì)釋放，降低血壓及舒張血管等作用。 沙庫巴曲是一種前體藥物，進入體內(nèi)后會代謝為更有活性的去甲腎上腺素（norepinephrine，NEPI）而起效，可以減少腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）等利鈉肽的降解，升高利鈉肽水平，促進細胞內(nèi)環(huán)鳥苷酸增加，產(chǎn)生舒張血管，促進尿鈉排泄、利尿及抗細胞增殖等生理作用，并減輕心臟負荷，使心肌松弛，拮抗心肌肥厚。從而達到對靶器官保護作用，逆轉心肌重塑，維持體內(nèi)水鈉平衡及控制血壓水平的目的[7]。此兩藥可相互協(xié)同，增強藥物對心臟保護作用[8]，使患者臨床獲益更多。

NT-proBNP 是心肌細胞受刺激后，由腦鈉肽前體（pro-brain natriuretic peptide，proBNP）裂解而成的無活性物質(zhì)，在診斷心力衰竭、預測心血管不良事件中具有較高的應用價值[9]。BNP 水平易受試驗藥物影響，半衰期為22 min，而NT-proBNP 半衰期較長（120 min），體外穩(wěn)定性強，在心力衰竭患者中濃度較BNP 高，且敏感性也高，血液中的濃度不受沙庫巴曲纈沙坦試驗藥物影響[10]。本研究采用NT-proBNP 水平作為心力衰竭診斷及治療效果的評價指標。 本研究結果顯示，兩組患者治療后血清NT-proBNP 水平均低于本組治療前，且觀察組NT-proBNP 水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），提示觀察組治療老年HFrEF 患者效果更佳。

超聲心動圖是檢測CHF 患者的常規(guī)檢查方法，能檢測患者房室內(nèi)徑、室壁運動及其厚度、心臟瓣膜形態(tài)結構、 肺動脈壓及瓣膜壓力階差等多種參數(shù)，操作方便、無創(chuàng)，重復性好，在CHF 的臨床診斷，病情的評估和預測中有很強的應用價值。 本研究結果顯示，經(jīng)治療后兩組患者LVEF 均高于本組治療前，LVEDD、LA 均低于本組治療前，且觀察組LVEF 高于對照組，LVEDD、LA 均低于對照組， 差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。 作為反映CHF 患者運動耐量評價指標的6-MWT，具有耐受性好、重復性強、簡單安全等優(yōu)點[4，11-12]。 國內(nèi)外指南均認可6-WMT 作為心力衰竭診斷和治療心功能評估中的價值。 本研究結果顯示，兩組患者治療后6-MWT 均高于本組治療前，且觀察組6-MWT 高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。 目前認為沙庫巴曲纈沙坦在CHF 治療中還存在其他作用機制， 如抑制腦啡肽酶可提高血漿中包括β-內(nèi)啡肽（β-endorphi，β-EP）的水平[13-15]。 β-EP 在調(diào)節(jié)運動耐力、情緒和生活質(zhì)量指數(shù)方面發(fā)揮作用[16-17]。動物研究也表明沙庫巴曲纈沙坦可增加壓力超負荷誘發(fā)的心力衰竭大鼠β-EP 的濃度并提高運動耐力[18]，提示低劑量沙庫巴曲纈沙坦也可能會通過提高患者體內(nèi)β-EP 的濃度，改善老年HFrEF 患者臨床癥狀，提高其生活質(zhì)量。

Greene 等[19]在2015年發(fā)現(xiàn)急性心力衰竭患者出院后2～3 個月內(nèi)死亡和再入院高發(fā)，此特殊階段稱為易損期。 心率增快是易損期的重要可控因素[20]。 法國一項多中心前瞻性觀察研究發(fā)現(xiàn)， 出院時心率增快（≥70 次/min）預示患者遠期死亡風險升高[21]。 本研究結果顯示， 兩組患者治療后HR 水平低于治療前，且觀察組HR 水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）， 提示低劑量沙庫巴曲纈沙坦可能會降低老年HFrEF 患者遠期死亡風險。 本研究結果顯示，兩組患者治療后SBP、DBP 水平均低于治療前，且觀察組SBP、DBP 水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組僅個別患者出現(xiàn)低血壓、頭暈，經(jīng)減量或停用血管擴張劑或利尿劑后，血壓回升，頭暈消失。沈國英等[22]研究顯示，老年心力衰竭患者出院時收縮壓＜100 mmHg的患者心源性死亡比例明顯升高， 而出院時舒張壓80～90 mmHg 的患者心源性死亡比例明顯降低。 但目前各國心力衰竭的治療指南對血壓的控制目標均未作具體規(guī)定或建議，有待于進行大規(guī)模前瞻性研究。

綜上所述，在常規(guī)藥物治療基礎上，使用低劑量沙庫巴曲纈沙坦短期能有效抑制老年HFrEF 患者心力衰竭重塑進程，改善心功能，提高運動耐力，且藥物不良反應少。 本研究由于納入患者例數(shù)偏少，觀察時間短，有待于進一步研究。