徐俊彥 ，許曉平 ，宋少莉

1. 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032；

2. 復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)影像研究中心，上海 200032；

3. 上海分子影像探針工程技術(shù)研究中心，上海 200032

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrine neoplasm，NEN）是起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的罕見腫瘤，可發(fā)生于任何器官與組織［1］，且有逐年增高趨勢［2］。NEN根據(jù)分化程度分為分化好的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET）及分化差的神經(jīng)內(nèi)分泌癌（neuroendocrine carcinomas，N E C）。世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）根據(jù)腫瘤核分裂象及Ki-67增殖指數(shù)分別對胸腺、肺及胃腸胰NET進(jìn)行分級［3］，胸腺及肺NET分為類癌（typical carcinoid，TC）與不典型類癌（atypical carcinoid，A C），胃腸胰N E T分為G 1（Ki-67≤2%）、G2（3%＜Ki-67≤20%）、G3（Ki-67＞20%）。

NEN生長緩慢，病程長，容易出現(xiàn)肝、肺、骨等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，但即使出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移依然有較長的生存期。根據(jù)既往研究［4-7］報(bào)道，骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為4%～12%，但由于癥狀隱匿，影像學(xué)表現(xiàn)缺乏特異性，因而檢出困難，骨轉(zhuǎn)移的實(shí)際發(fā)生率可能更高。雖然NEN具有較大異質(zhì)性且常伴有多臟器的轉(zhuǎn)移，單一骨轉(zhuǎn)移對患者預(yù)后的影響較難評價(jià)，但是依然有多項(xiàng)研究［4-6］顯示，骨轉(zhuǎn)移是NEN的預(yù)后不良因素，相比于其他臟器轉(zhuǎn)移總生存期（overall survival，OS）更短，5年生存率僅為20%［8］。所以早期準(zhǔn)確診斷NEN的骨轉(zhuǎn)移不僅可以緩解骨痛、減少骨相關(guān)事件的發(fā)生，而且遠(yuǎn)期可能有生存獲益。

大部分NEN細(xì)胞表面會(huì)表達(dá)生長抑素受體（somatostatin receptor，SSTR），臨床上用于SSTR正電子發(fā)射體層成像（positron emission tomography，PET）/計(jì)算機(jī)體層成像（computed tomography，CT）的示蹤劑主要是68Ga標(biāo)記的生長抑素類似物（68Ga-somatostatin analogue，68Ga-SSA），包括68Ga-DOTATOC、68Ga-DOTATATE、68Ga-DOTANOC等。68Ga-SSA PET/CT在NEN尤其是分化好的NET中，探測轉(zhuǎn)移灶的效能佳，能夠準(zhǔn)確地判斷SSTR的表達(dá)，并指導(dǎo)長效生長抑素及放射性核素肽受體介導(dǎo)治療（peptide receptor radionuclide therapy，PRRT）［9-10］。因此，SSTR PET/CT作為NEN的特異性顯像，被納入國內(nèi)外的臨床診療指南中。本研究回顧并分析NEN68Ga-SSA PET/CT的結(jié)果，探討NEN骨轉(zhuǎn)移的形態(tài)特征、分布及SSTR PET/CT的診斷價(jià)值和影像學(xué)特征。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

收集2019年8月—2021年12月在復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院行68Ga-SSA PET/CT檢查的NEN患者1 041例，所有患者均通過手術(shù)后病理學(xué)檢查證實(shí)為NEN。其中105例NEN骨轉(zhuǎn)移，分析骨轉(zhuǎn)移患者的臨床資料及PET/CT影像，所有患者接受6個(gè)月以上的臨床及影像隨訪［包括CT、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）和核素骨顯像］，其中8例經(jīng)手術(shù)后病理學(xué)檢查證實(shí)為NEN骨轉(zhuǎn)移。骨轉(zhuǎn)移的診斷依據(jù)如下：① 病理學(xué)檢查證實(shí)為NEN骨轉(zhuǎn)移；② 影像學(xué)上表現(xiàn)典型骨轉(zhuǎn)移征象；③ 隨訪中骨病灶數(shù)目改變或形態(tài)學(xué)變化。

1.2 檢查方法

示蹤劑的制備：采用德國E&Z公司的“68Ge/68Ga”發(fā)生器，用5 mL 0.1mol/L HCl溶液將68Ga由洗脫至含100 μL DOTATATE/DOTANOC（50 μg）與900 μL 0.5 mol/L醋酸鈉緩沖液的反應(yīng)管中，加熱至95～100 ℃反應(yīng)10 min，冷卻后過無菌濾膜洗脫產(chǎn)品至無菌西林瓶。采用高效液相色譜法和放射薄層色譜法對純度進(jìn)行評估并驗(yàn)證最終產(chǎn)品的性質(zhì)。最終產(chǎn)品的放射化學(xué)純度為＞90%。

顯像方法：靜脈注射148～185 MBq68Ga-DOTATATE/68Ga-DOTANOC 1 h后進(jìn)行PET/CT，檢查前大量飲水充盈胃，上機(jī)前排空膀胱。采用德國Siemens公司的Biograph mCT Flow PET/CT系統(tǒng)，先行低劑量CT掃描，管電壓120 kV，電流140 mA，掃描層厚和層間距均為3 mm；隨后行PET掃描，采集時(shí)間為每個(gè)床位3 min，使用CT圖像對PET迭代重建來進(jìn)行衰減校正，采集結(jié)束后采用有序子集最大期望值法（ordered subset expectation maximization，OSEM）進(jìn)行圖像重建。

1.3 圖像分析

所有圖像由2名有經(jīng)驗(yàn)的核醫(yī)學(xué)科醫(yī)師采用盲法閱片。PET/CT陽性病灶定義為骨病灶攝取高于正常骨本底的局灶性攝取，對于陽性患者，選取攝取最高的骨轉(zhuǎn)移病灶，沿病灶邊緣勾畫感興趣區(qū)（region of interest，ROI），由計(jì)算機(jī)自動(dòng)計(jì)算出病灶的最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值（maximum standard uptake value，SUVmax）。另外，將骨轉(zhuǎn)移灶根據(jù)CT影像上骨密度的改變分為成骨性、溶骨性、混合性及無骨質(zhì)改變。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 16.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，F(xiàn)isher精確概率檢驗(yàn)用于比較不同示蹤劑顯像間的探測陽性率。根據(jù)不同示蹤劑顯像、腫瘤起源、病理學(xué)分級及骨密度改變分組，分別用非獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)及方差分析比較不同組間的差異。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者臨床特征

1 041例接受68Ga-SSA PET/CT的NEN患者中，105例（10.1%）最終診斷為NEN骨轉(zhuǎn)移，其中男性68例，女性37例，年齡為14～79歲，平均年齡（54.0±12.2）歲，從年齡分布來看50歲以上患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移占多數(shù)。原發(fā)腫瘤中，胰腺NEN（26.7%，28/105）最多，其次為直腸NEN（20.0%，21/105）；此外，嗜鉻細(xì)胞瘤/副神經(jīng)節(jié)瘤10例（9.5%），胸腺NEN 16例（15.2%），肺NEN 9例（8.6%），不明原發(fā)NEN 8例（7.6%），腎NEN 4例（3.8%），胃NEN 3例（2.9%），小腸NEN 2例（1.9%），宮頸NEC及膽囊NEC各1例（1.0%）；另有2例Ⅰ型多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征（multiple endocrine neoplasia-1，MEN-1），同時(shí)合并胰腺及胸腺NEN，根據(jù)骨密度改變及68Ga-SSA的攝取情況判斷，其中1例骨轉(zhuǎn)移來源于胰腺，另1例來源于胸腺。根據(jù)病理學(xué)分級特征將不典型類癌歸為NET G2。本組患者中，發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的NEN患者有57.1%（60/105）為NET G2（表1）。26.7%（28/105）為治療前發(fā)現(xiàn)的同時(shí)性骨轉(zhuǎn)移，其余73.3%（77/105）均為治療過程中發(fā)現(xiàn)的異時(shí)性骨轉(zhuǎn)移。

表1 患者的臨床資料特征

2.2 患者顯像結(jié)果

本組患者中，行68Ga-DOTATATE PET/CT檢查者共計(jì)36例，行68Ga-DOTANOC PET/CT檢查者共計(jì)69例，顯像陽性探測率分別為88.9%和76.8%，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.191）。骨轉(zhuǎn)移部位包括脊柱（87例，82.9%）、骨盆（82例，78.1%）、肋骨（62例，59.0%）、四肢骨（29例，27.6%）、肩胛骨（26例，24.8%）、顱骨（19例，18.1%）、胸骨（15例，14.3%）、鎖骨（7例，6.7%）。51.4%（54/105）的骨轉(zhuǎn)移灶在CT上表現(xiàn)為成骨性轉(zhuǎn)移，溶骨性、混合性（同一病灶或同一患者既有溶骨性改變又有成骨性改變）及未見骨質(zhì)改變的骨轉(zhuǎn)移分別為36例（34.3%）、10例（9.5%）及6例（5.7%）。由于部分骨轉(zhuǎn)移患者骨質(zhì)改變不明顯，容易在常規(guī)影像學(xué)檢查中漏診（圖1）。胰腺及直腸NEN骨轉(zhuǎn)移多表現(xiàn)為成骨性轉(zhuǎn)移，胸腺及肺NEN骨轉(zhuǎn)移則以溶骨性改變?yōu)橹?，嗜鉻細(xì)胞瘤及副神經(jīng)節(jié)瘤骨轉(zhuǎn)移成骨較少，可表現(xiàn)為溶骨性改變及混合性改變（表2）。根據(jù)骨轉(zhuǎn)移灶累及范圍，骨轉(zhuǎn)移灶3枚以內(nèi)的寡轉(zhuǎn)移者15例（14.3%），3枚以上的多發(fā)轉(zhuǎn)移者65例（61.9%），彌漫轉(zhuǎn)移者25例（23.8%）（圖2）。在骨外轉(zhuǎn)移灶方面，僅8例單發(fā)骨轉(zhuǎn)移而不合并骨外轉(zhuǎn)移，合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者77例，合并肝轉(zhuǎn)移者66例，合并肺轉(zhuǎn)移者17例。

圖1 小腸NET彌漫性骨轉(zhuǎn)移68Ga-DOTANOC PET/CT圖像

圖2 胰腺NET骨轉(zhuǎn)移68Ga-DOTATATE PET/CT圖像

表2 骨轉(zhuǎn)移灶的骨密度改變情況 n

比較68Ga-DOTATATE與68Ga-DOTANOC所探測到的骨陽性病灶，兩者SUVmax差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（17.0±19.6 vs 24.6±31.4，P=0.216）。根據(jù)腫瘤原發(fā)部位分組，因腎、宮頸及膽囊NEN更為罕見，本研究僅納入胃腸胰NEN、縱隔/肺NEN和嗜鉻細(xì)胞瘤/副神經(jīng)節(jié)瘤進(jìn)行分組分析，3組骨轉(zhuǎn)移灶SUVmax差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=3.867，P=0.025），胃腸胰和縱隔/肺NEN的骨轉(zhuǎn)移灶SUVmax差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（18.72±17.44 vs 15.81±21.17，P=0.734），但嗜鉻細(xì)胞瘤/副神經(jīng)節(jié)瘤的骨轉(zhuǎn)移灶SUVmax（45.87±66.88）明顯高于前兩者（P分別為0.010和0.015）。在骨轉(zhuǎn)移最多見的胃腸胰NET中，G1、G2和G3腫瘤骨轉(zhuǎn)移的SUVmax差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（21.18±20.36 vs 17.91±10.93，P=0.549）。根據(jù)骨轉(zhuǎn)移灶范圍，分為轉(zhuǎn)移灶＜3個(gè)、轉(zhuǎn)移灶＞3個(gè)及彌漫轉(zhuǎn)移3組，各組間SUVmax差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（15.6±13.7、18.3±23.5、32.8±39.5；F=2.382，P=0.099），其中彌漫轉(zhuǎn)移組病灶SUVmax最高（P=0.043）。不同骨質(zhì)改變的骨轉(zhuǎn)移灶間，SUVmax亦差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=1.054，P=0.373）。

3 討 論

骨骼是實(shí)體腫瘤較為常見的轉(zhuǎn)移部位。NEN是一類起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的罕見腫瘤，分化良好的NET雖然生長較為緩慢，但部分在初診時(shí)已伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中肝轉(zhuǎn)移最常見，在本組患者中合并肝轉(zhuǎn)移者高達(dá)62.99%（66/105）。既往文獻(xiàn)［4-7］報(bào)道NEN骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率為4%～12%，在本中心接受68Ga-SSA PET/CT檢查的患者中，骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為10.1%，與近期北京協(xié)和醫(yī)院［11］報(bào)道的骨轉(zhuǎn)移灶發(fā)生率（10.35%）一致。而且本研究中有26.7%的患者為初診未治療時(shí)即發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移，Scharf等［6］觀察到35.3%的患者為同時(shí)性骨轉(zhuǎn)移，該比例略高于本研究，這可能是因?yàn)楸窘M患者均為接受顯像的患者，存在一定的選擇偏倚。Lim等［7］的回顧性研究顯示，1 212例NEN患者中，7%存在骨轉(zhuǎn)移，其中49%為胃腸胰來源，25%為肺來源，20%不明原發(fā)；2/3為G1、G2。這一結(jié)果亦與本研究相仿，骨轉(zhuǎn)移最常起源于胃腸胰NEN（51.4%），其次為胸腺及肺NEN（23.8%），約57.1%的患者為NET G2。類似的結(jié)果也見于德國的一項(xiàng)研究［6］，其最常見的腫瘤原發(fā)部位為小腸（37.6%），這可能與歐美NEN的原發(fā)腫瘤好發(fā)部位不同有關(guān)。骨轉(zhuǎn)移的癥狀較為隱匿，有研究［6］指出，僅28.2%的骨轉(zhuǎn)移患者在初診時(shí)即伴有骨痛癥狀。骨轉(zhuǎn)移相對較高的發(fā)生率、同時(shí)性骨轉(zhuǎn)移所占比例及預(yù)后不良因素使得骨轉(zhuǎn)移的早期、準(zhǔn)確診斷及提前干預(yù)顯得尤為重要。

骨轉(zhuǎn)移的檢出率近年來隨著診斷儀器及方法的改進(jìn)有所提高。2010年歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤協(xié)會(huì)（European Neuroendocrine Tumor Society，ENETS）指南推薦NEN骨轉(zhuǎn)移的影像學(xué)診斷主要包括MRI、核素骨顯像及SSTR掃描［12］，但當(dāng)年SSTR PET/CT尚未普及，故未列入臨床共識(shí)。NEN骨轉(zhuǎn)移病灶大多表現(xiàn)為成骨性改變，本研究中所占比例為51.4%，在既往文獻(xiàn)［13］中更是高達(dá)83%，可能由于PET/CT所用低劑量CT降低了對骨質(zhì)改變的辨析能力。因?yàn)楹怂毓秋@像的原理是放射性藥物吸附于骨骼中的羥基磷灰石晶體從而顯像，主要反映成骨性病灶，所以既往研究［14］報(bào)道核素骨顯像對NEN骨轉(zhuǎn)移的診斷靈敏度也高達(dá)90%，然而核素骨顯像的缺陷在于特異性差，難以區(qū)分骨退行性改變及骨轉(zhuǎn)移。本組5.7%的患者的CT表現(xiàn)并不伴有明顯骨質(zhì)改變，給CT診斷NEN骨轉(zhuǎn)移帶來很大困難。近10年來，隨著68Ga-SSA PET/CT在臨床上的廣泛應(yīng)用，特異性地結(jié)合于NEN細(xì)胞表面SSTR，對于NEN，其診斷、分期的靈敏度及特異度均較高，且影響大部分NEN患者的治療決策。

68Ga-SSA PET/CT對NEN骨轉(zhuǎn)移的診斷靈敏度和特異度明顯高于常規(guī)CT，國內(nèi)外多項(xiàng)研究［15-17］顯示，靈敏度為75%～100%，特異度為89%～100%。其中，68Ga-DOTATATE僅結(jié)合于SSTR2，68Ga-DOTANOC可結(jié)合SSTR2、3、5［18］。一項(xiàng)68Ga-DOTATATE和68Ga-DOTANOC PET/CT頭對頭的比較研究［19］證實(shí)，68Ga-DOTANOC PET/CT對肝轉(zhuǎn)移灶的檢出率更高，而68Ga-DOTATATE PET/CT對骨轉(zhuǎn)移灶的檢出數(shù)目更多。本研究比較68Ga-DOTATATE與68Ga-DOTANOC的陽性探測率相仿，且兩者的骨陽性病灶SUVmax差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（17.0±19.6 vs 24.6±31.4，P=0.216）。故在臨床應(yīng)用中，SSA探針的選擇并不影響最終NEN骨轉(zhuǎn)移的診斷以及病灶的放射性攝取。根據(jù)腫瘤原發(fā)部位分組，因腎、宮頸及膽囊NEN更為罕見，且入組患者數(shù)較少，本研究僅納入胃腸胰NEN、縱隔/肺NEN和嗜鉻細(xì)胞瘤/副神經(jīng)節(jié)瘤進(jìn)行分組分析，3組骨轉(zhuǎn)移灶SUVmax差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=3.867，P=0.025），嗜鉻細(xì)胞瘤/副神經(jīng)節(jié)瘤的骨轉(zhuǎn)移灶攝取最高。通過CT特征分析，可見胃腸胰NEN以成骨性轉(zhuǎn)移為主，而縱隔/肺NEN和嗜鉻細(xì)胞瘤/副神經(jīng)節(jié)瘤則以溶骨性轉(zhuǎn)移為主，故對于原發(fā)不明NEN的68Ga-SSA PET/CT根據(jù)骨轉(zhuǎn)移灶的骨質(zhì)改變及放射性核素?cái)z取綜合判斷，可能為原發(fā)灶的檢出提供有用的信息。

綜上所述，NEN骨轉(zhuǎn)移最常見于胃腸胰NEN，以成骨性改變多見，好發(fā)于NET G2。SSTR PET/CT是診斷NEN骨轉(zhuǎn)移較為靈敏的方法，68Ga-DOTATATE和68Ga-DOTANOC PET/CT對骨轉(zhuǎn)移的診斷效能無差異，且病灶攝取也相仿。嗜鉻細(xì)胞瘤/副神經(jīng)節(jié)瘤及彌漫性骨轉(zhuǎn)移通常具有更高的病灶攝取。