王 維，盧 燕，初 陽(yáng)，李冠華，馬 濤

胃食管反流病是指胃、十二指腸內(nèi)容物反流進(jìn)入食管引起的燒心、反酸等癥狀或組織損害[1]。胃鏡下射頻治療是胃食管反流病的治療手段之一，目前火箭軍特色醫(yī)學(xué)中心該類手術(shù)麻醉藥物為丙泊酚，而舒芬太尼通常作為輔助鎮(zhèn)痛藥物按固定劑量在術(shù)前給予，術(shù)中一般不做追加[2]，該麻醉效果可靠但丙泊酚可引起老年患者較大血壓波動(dòng)[3]。非心臟手術(shù)患者術(shù)中平均動(dòng)脈壓低于65 mmHg 或者低于基線血壓20%可以增加心肌和腎臟缺血等不良事件的發(fā)生率[4]。低劑量的納洛酮可以對(duì)抗阿片類藥物的不良反應(yīng)且不影響鎮(zhèn)痛效果[5-6]，一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究顯示：低劑量納洛酮聯(lián)合舒芬太尼用于自控式鎮(zhèn)痛泵可以獲得更好的鎮(zhèn)痛效果和減少止痛藥物的追加[5]。本研究擬觀察舒芬太尼與小劑量納洛酮混合持續(xù)輸注是否可以通過(guò)增加鎮(zhèn)痛效果進(jìn)而減少丙泊酚的使用，為老年患者胃食管反流病射頻手術(shù)提供更好麻醉效果及血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性。

1 材料和方法

1.1 病例選擇 根據(jù)基礎(chǔ)血壓波動(dòng)20%有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，得以計(jì)算每組最小樣本量n=28，共納入2019年6 月-2021 年6 月在火箭軍特色醫(yī)學(xué)中心行胃食管反流病射頻治療老年患者120 例。其中納入標(biāo)準(zhǔn)：①擬行全麻下胃食管反流病胃鏡下射頻治療患者；②美國(guó)麻醉醫(yī)師學(xué)會(huì)(American Society of Anesthesiologists,ASA)分級(jí)1～2 級(jí)，年齡≥65 歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①長(zhǎng)期服用鎮(zhèn)痛藥；②對(duì)試驗(yàn)所需藥物過(guò)敏；③酗酒；④嚴(yán)重心肺器質(zhì)性病變；⑤支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽(yáng)性合并哮喘病患者。該臨床試驗(yàn)獲得了火箭軍特色醫(yī)學(xué)中心倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)(KY2018023)。在向患者充分解釋本研究的目的和風(fēng)險(xiǎn)后，患者簽署了書(shū)面知情同意書(shū)并同意加入本研究。納入結(jié)果統(tǒng)計(jì)：男性56 例，女性64 例；年齡65～73 歲；BMI 15.02～30.04 kg/m2。

1.2 分組與麻醉方法 120例老年患者按照隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分為2 組：舒芬太尼和納洛酮混合液泵注組(S+N 組，n=60)、舒芬太尼組(S 組，n=60)。所有患者均按照常規(guī)進(jìn)行術(shù)前禁食水，無(wú)麻醉前用藥。

麻醉誘導(dǎo)：順式阿曲庫(kù)銨（0.15 mg/kg IV）、丙泊酚（1.5 mg/kg IV）、短效阿片類藥物瑞芬太尼（1 μg/kg IV）。監(jiān)測(cè)項(xiàng)目包括心電圖、血氧飽度、有創(chuàng)血壓監(jiān)測(cè)、BIS監(jiān)測(cè)、呼末二氧化碳濃度。

術(shù)中維持：全憑靜脈麻醉，未使用吸入麻醉藥。（S+N）組患者靜脈泵注舒芬太尼（宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，批號(hào)91A10211）與納洛酮(成都天臺(tái)山制藥，批號(hào)11190601)混合液（50 μg 舒芬+400 μg 納洛酮+0.9%氯化鈉至50 mL）,泵注速度設(shè)置為15 mL/h；S 組持續(xù)泵注舒芬太尼溶液（1 μg/mL）,速度15 mL/h。食道射頻手術(shù)部分緊鄰心臟，食道局部溫度升高對(duì)心率和心律會(huì)產(chǎn)生影響[7]。通過(guò)多年的臨床觀察我們發(fā)現(xiàn)，該類手術(shù)麻醉深度不夠時(shí)首先表現(xiàn)為心率改變，其中主要變化為心率增加，偶有患者表現(xiàn)為心率減慢。本試驗(yàn)中，兩組均通過(guò)丙泊酚泵注達(dá)到鎮(zhèn)靜效果，麻醉深度判斷主要依據(jù)心率的改變和體動(dòng)反應(yīng)，并結(jié)合BIS 值（術(shù)中維持在45～60）調(diào)整丙泊酚靜脈泵注速度。所有患者的胃鏡治療均由同一組手術(shù)醫(yī)師完成。

1.3 觀察及評(píng)價(jià)指標(biāo) 觀察指標(biāo)為術(shù)中平均動(dòng)脈血壓低于基線血壓20%的例數(shù)和低血壓持續(xù)時(shí)間大于10 min的病例數(shù)[4]。同時(shí)記錄手術(shù)期間的心率和平均動(dòng)脈壓（MAP）變化，觀察時(shí)間點(diǎn)為：誘導(dǎo)前(T0)、第一次胃鏡時(shí)(T1)、射頻開(kāi)始后10 min(T2)、第二次胃鏡時(shí)（T3）、拔管后10 min（T4）記錄各指標(biāo)。還觀察了術(shù)中BIS 值的變化，觀察時(shí)間點(diǎn)為：誘導(dǎo)完成后、第一次進(jìn)胃鏡時(shí)、射頻開(kāi)始時(shí)、第二次胃鏡時(shí)、射頻完成時(shí)。同時(shí)還記錄術(shù)蘇醒時(shí)間(手術(shù)完畢至呼之能睜眼的時(shí)間)、丙泊酚用量、手術(shù)時(shí)長(zhǎng)、術(shù)后1 hVAS評(píng)分等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 13.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（（））表示，單因素兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多個(gè)時(shí)間點(diǎn)重復(fù)測(cè)量比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析，聯(lián)合事后Bonferroni 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05（雙側(cè)）表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本資料 S 組和S+N 組在年齡、性別、BMI、ASA 分級(jí)、高血壓病史例數(shù)、二次手術(shù)例數(shù)、病程、營(yíng)養(yǎng)不良例數(shù)、內(nèi)科會(huì)診例數(shù)進(jìn)行比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者基本情況比較

2.2 圍術(shù)期監(jiān)測(cè)指標(biāo) 兩組患者平均動(dòng)脈壓差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=1.189,P=0.278,圖1A），但S+N 組中，有10 例患者術(shù)中出現(xiàn)明顯的血壓波動(dòng)(平均壓較基線值波動(dòng)大于20%)，S 組有26 例出現(xiàn)血壓波動(dòng)，兩者事件發(fā)生例數(shù)比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=10.159,P=0.001,表2)。而其中血壓波動(dòng)持續(xù)超過(guò)10 min的例數(shù)，S+N組和S組分別為6例和12例，兩者比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.353,P=0.125,表2）。比較兩組心率的總體均數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=1.212,P=0.274,圖1B）。

術(shù)中S+N 組BIS 值總體均數(shù)高于S 組（F=47.663,P＜0.01,圖1C）;S+N 組丙泊酚用量為3.81±0.62 mg/kg/h，S 組丙泊酚用量為4.43±0.67 mg/kg/h，S+N 組的丙泊酚用量少于S 組(t=5.279,P＜0.01,圖1D)與BIS 值變化趨勢(shì)相一致。S+N 組蘇醒時(shí)長(zhǎng)為8.13±1.87 min，S 組為9.73±2.41 min，S+N 組患者蘇醒較快(t=4.063,P＜0.01, 表2)，而S+N 組手術(shù)時(shí)長(zhǎng)(54.53±10.90 min)和S 組(54.90±11.08 min)比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(t=0.184,P=0.854)。 S+N 組術(shù)后1 hVAS 評(píng)分為1.93±0.91，S 組為2.40±0.89，兩者比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.006,P=0.005,表2)。

表2 圍術(shù)期相關(guān)情況

圖1 圍術(shù)期檢測(cè)指標(biāo)圖

2 討論

本研究發(fā)現(xiàn)：在胃食管反流病患者行胃鏡下射頻治療中，舒芬太尼+納絡(luò)酮合劑組與舒芬太尼組比較，血流動(dòng)力變化更穩(wěn)定，蘇醒時(shí)間更短，靜脈麻醉藥丙泊酚的用量減少。

胃食管反流病射頻過(guò)程中需要在食道滴注生理鹽水進(jìn)行降溫，射頻成功與否需要通過(guò)射頻儀器進(jìn)行判定，無(wú)法準(zhǔn)確預(yù)計(jì)手術(shù)結(jié)束時(shí)間，結(jié)束后需要患者盡早恢復(fù)意識(shí)和喉部反射防止誤吸。現(xiàn)今我院胃食管反流病患者胃鏡下射頻治療的麻醉方式多選擇氣管內(nèi)插管靜脈全身麻醉。靜脈麻醉藥丙泊酚起效時(shí)間迅速，麻醉效能強(qiáng)，停藥后意識(shí)恢復(fù)快，并且可以預(yù)防肌震顫及嘔吐，為無(wú)痛胃腸鏡檢查麻醉主要藥物。舒芬太尼是目前鎮(zhèn)痛作用較強(qiáng)的阿片類藥物，并且對(duì)呼吸和循環(huán)的抑制較其他藥物（如瑞芬太尼）輕微[8]。在常規(guī)的胃鏡檢查中，舒芬太尼通常作為輔助鎮(zhèn)痛藥物按固定劑量在術(shù)前給予，術(shù)中一般不做追加，聯(lián)合丙泊酚可以減少無(wú)痛胃鏡術(shù)中循環(huán)和呼吸抑制的不良事件發(fā)生[9]，但在老年患者中仍可以出現(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)較大變化[10]。相關(guān)隨機(jī)對(duì)照臨床研究發(fā)現(xiàn)，將納洛酮（0.05 μg/kg/h）加入到含有舒芬太尼（0.04 μg/kg/h）的術(shù)后鎮(zhèn)痛泵中可以獲得更好的鎮(zhèn)痛效果和減少鎮(zhèn)痛藥物的追加[5]。因此，本研究將擇期行胃食管反流病射頻手術(shù)的老年患者作為研究對(duì)象，觀察納洛酮和舒芬太尼混合泵注是否可以增強(qiáng)阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效果，減少丙泊酚的使用量進(jìn)而維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定。

綜上所述并結(jié)合以往的研究，在本次試驗(yàn)中選擇低劑量的納洛酮（120 μg/h）配伍心率和血壓抑制較輕的強(qiáng)效阿片類藥物舒芬太尼進(jìn)行麻醉效果觀察[11]。術(shù)中主要通過(guò)觀察患者心率和血壓變化及體動(dòng)反應(yīng)，并結(jié)合BIS值（術(shù)中維持在45～60）調(diào)整丙泊酚泵注量。我們發(fā)現(xiàn)干預(yù)組所需丙泊酚的泵注量較對(duì)照組所需丙泊酚的泵注量少（圖1D），并且該結(jié)果與Lysakowski 等研究的結(jié)果相一致[12]。但是，在本實(shí)驗(yàn)中低劑量納洛酮是否增強(qiáng)了舒芬太尼的強(qiáng)度尚缺乏直接證據(jù)，需要進(jìn)一步研究。

納洛酮為特異性阿片類受體拮抗劑，通過(guò)與阿片類受體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合對(duì)抗阿片類藥物過(guò)量引起的呼吸抑制，其有效劑量范圍較寬。研究顯示不同劑量納洛酮輸注，如50 μg/h、30 μg/h，拮抗阿片類藥物引起的呼吸抑制、惡心及皮膚瘙癢的效果并無(wú)明顯差異[13]。并且低劑量納洛酮（總量小于5 μg/mg）可以有效減少阿片類藥物引起的呼吸抑制[14]；同時(shí)低劑量的納洛酮還可以與Toll樣受體4結(jié)合減少白介素(IL)-1、腫瘤壞死因子(TNF)-α、干擾素-β以及NO 的合成，進(jìn)而調(diào)控免疫炎癥反應(yīng)提高痛閾[15]。此外，低劑量的納洛酮還通過(guò)拮抗阿片類受體進(jìn)而增強(qiáng)阿片類受體下游信號(hào)傳導(dǎo)，增強(qiáng)阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效果[16]，臨床實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了低劑量的納洛酮可以通過(guò)增加內(nèi)源性阿片肽進(jìn)而增加阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效果[17-18]，但也有相關(guān)研究證實(shí)低劑量納洛酮無(wú)強(qiáng)化嗎啡的鎮(zhèn)痛效果[19]。其結(jié)果不同的原因可能為小劑量納洛酮的作用時(shí)間及觀察點(diǎn)不同，有研究顯示：小劑量納洛酮阻斷阿片類受體后，只在窗口期內(nèi)（18～20 h）內(nèi)，可以增強(qiáng)阿片類信號(hào)傳導(dǎo)強(qiáng)度[20]。本研究干預(yù)組術(shù)后1 h VAS 評(píng)分低于對(duì)照組，與該研究結(jié)果相一致，其原因可能為測(cè)量時(shí)間在窗口期內(nèi)并且舒芬太尼尚未完全代謝（半衰期784 min）。

該研究存在以下不足：首先，本研究中納洛酮和舒芬太尼的配伍比例參照的是既往研究的結(jié)果，納洛酮與舒芬太尼的不同配伍比例在胃鏡下射頻治療的麻醉效果以及2 種藥物半衰期不同所引起的用藥安全問(wèn)題尚需要進(jìn)一步研究。其次，既往研究顯示納洛酮可以改善阿片類藥物過(guò)量導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙，納洛酮與舒芬太尼配伍復(fù)合丙泊酚麻醉是否較舒芬太尼復(fù)合丙泊酚麻醉具有更好的認(rèn)知功能恢復(fù)，目前尚不清楚，也需要進(jìn)一步研究[21]。

綜上所述，納洛酮舒芬太尼混合液聯(lián)合丙泊酚麻醉用于胃鏡下射頻治療可以明顯減少麻醉藥物對(duì)循環(huán)的抑制進(jìn)而縮短蘇醒時(shí)間，減少鎮(zhèn)靜藥物丙泊酚的使用量，具有較好的安全性。