陸治平，李益民，孟丹心，丁 暢，黃 進(jìn)

冠心病是威脅人類(lèi)生命健康的重要疾病，隨著人們生活水平提高和飲食結(jié)構(gòu)的變化，冠心病發(fā)病率持續(xù)居高不下，穩(wěn)定性冠心?。╯table coronary heart disease,SCAD）為其常見(jiàn)的一種類(lèi)型。據(jù)資料顯示，約有半數(shù)的心絞痛患者在接受冠狀動(dòng)脈造影時(shí)并未表現(xiàn)出明顯的阻塞性冠狀動(dòng)脈病變，但這些患者中有相當(dāng)一部分存在冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能及結(jié)構(gòu)異常[1]。越來(lái)越多的證據(jù)顯示，冠狀動(dòng)脈微循環(huán)在響應(yīng)心臟血氧需求，調(diào)節(jié)冠狀動(dòng)脈血流中起重要作用，若存在冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能障礙（coronary microcirculation dysfunction,CMD）則會(huì)引起冠脈血流降低并導(dǎo)致心肌缺血[2]。因此，增進(jìn)對(duì)CMD的認(rèn)識(shí)，并對(duì)高危患者進(jìn)行早期干預(yù)顯得尤為重要。預(yù)防患者出現(xiàn)心肌梗死、心力衰竭等并發(fā)癥從而改善預(yù)后是目前SCAD 主要治療目標(biāo)?？寡“逯委煘镾CAD 最基礎(chǔ)治療，可以有效減少心絞痛發(fā)作頻次，提高冠脈微循環(huán)及改善預(yù)后。阿司匹林和替格瑞洛為臨床常用的抗血小板聚集藥物，有研究顯示，阿司匹林與替格瑞洛90 mg 或60 mg 聯(lián)用相比單純使用阿司匹林均有很好的抗血小板效果，且能更好的控制不良心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[3]，但患者對(duì)不同劑量的替格瑞洛不良反應(yīng)耐受性不同，采用低劑量60 mg 替格瑞洛的患者比采用90 mg 患者在應(yīng)對(duì)出血和呼吸困難等不良反應(yīng)時(shí)有更好的耐受性。此研究納入中國(guó)人極少，低劑量替格瑞洛針對(duì)中國(guó)人應(yīng)用情況以及90 mg 或60 mg 何種劑量效果更佳還有待探討。為此，本文探討低劑量替格瑞洛對(duì)SCAD 患者冠脈微循環(huán)及外周血單核細(xì)胞與高密度脂蛋白膽固醇比值（monocyte to high density lipoprotein cholesterol ratio,MHR）、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio,NLR）的影響，以期為中國(guó)SCAD 患者抗血小板治療尋求更優(yōu)的替格瑞洛治療劑量?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 研究對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象 選取2019 年1 月-2021 年2 月在南京腦科醫(yī)院（胸科院區(qū)）就診的SCAD患者138例為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分成A、B、C 三組,每組46 例，三組患者分別采取不同抗血小板策略。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)（批號(hào)：2020-KY158-01K）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①參照《穩(wěn)定性冠心病診斷與治療指南》[4]的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)我院診斷為穩(wěn)定型冠心?。虎诨颊吣挲g在30～80 歲；③冠脈造影提示無(wú)明顯狹窄，并行（FFR）測(cè)定顯示正常范圍者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重的左心室肥厚；②嚴(yán)重心肌病如擴(kuò)張性或缺血性心肌炎；③急性冠脈綜合征、心肌梗死；④冠脈完全堵塞性病變；⑤目標(biāo)血管測(cè)量段嚴(yán)重扭曲、成角；⑥含血栓性病變；⑦不能耐受腺苷或三磷酸腺苷的靜脈輸注；⑧凝血功能異常者；⑨嚴(yán)重過(guò)敏體質(zhì)者。

1.2 治療方法 A 組：?jiǎn)渭儾扇“⑺酒チ帜c溶片（廠家：沈陽(yáng)康芝制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20103712，規(guī)格：100 mg/片）抗血小板治療，每次100 mg，每日1次，連續(xù)治療6個(gè)月。

B 組：采用阿司匹林聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)劑量替格瑞洛抗血小板治療，阿司匹林服用方法同A 組，替格瑞洛片（廠家：南京柯菲平盛輝制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20203737，規(guī)格：90mg/片），每次90 mg，每日2次，連續(xù)治療6個(gè)月。

C 組：采用阿司匹林聯(lián)合低劑量替格瑞洛抗血小板治療，阿司匹林服用方法同A 組，替格瑞洛片（信息同上），每次60 mg，每日2次，連續(xù)治療6個(gè)月。

1.3 指標(biāo)檢測(cè)方法（1）MR 及PMPs 水平檢測(cè)：檢測(cè)時(shí)間為入院時(shí)及治療6 月后。采用由瑞典生產(chǎn)的RadiAnalyzer Xpress510 動(dòng)脈生理檢測(cè)儀測(cè)定兩組患者IMR 水平。采用锘海生物科學(xué)儀器(上海)有限公司的NH21 流式細(xì)胞儀測(cè)定兩組患者PMPs水平。

（2）MHR、NLR 水平檢測(cè)：檢測(cè)時(shí)間為入院時(shí)及治療6月后。于晨起空腹采集外周靜脈血5 mL，送至檢驗(yàn)科采用BIOBASE（BK-1200）全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)兩組患者高密度脂蛋白膽固醇濃度。采用漢方HF-3800 全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀檢測(cè)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)。根據(jù)上述檢測(cè)值計(jì)算得出MHR、NLR水平。

（3）出血情況隨訪：對(duì)三組患者進(jìn)行1 年時(shí)間隨訪。參照BARC 標(biāo)準(zhǔn)[5]對(duì)出對(duì)血量定義，小出血包括皮下出血點(diǎn)及瘀斑、牙齦出血、可以止住的鼻出血等，大出血包括顱內(nèi)出血、消化道出血、引起休克致命性出血、需要輸血糾正的出血及血色素降低超過(guò)3 g/L等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，并進(jìn)行t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)用[n(%)]表示，并進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者臨床基線資料比較 三組患者臨床基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 三組患者治療前后冠狀動(dòng)脈微循環(huán)及血小板微顆粒變化情況比較 治療后，三組IMR 及PMPs 水平均較同組治療前改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），三組治療后IMR 及PMPs 水平比較，差 異 有 統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意 義（P＜0.05），B、C 組IMR 及PMPs 水平改善程度優(yōu)于A 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），B、C 兩組治療后IMR 及PMPs 改善程度比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 三組患者治療前后冠狀動(dòng)脈微循環(huán)及血小板微顆粒變化情況比較(±s)

表2 三組患者治療前后冠狀動(dòng)脈微循環(huán)及血小板微顆粒變化情況比較(±s)

與同組治療前比較*P＜0.05；與A組比較aP＜0.05。

組別A（n=46）B（n=46）C（n=46）F P IMR（%）治療前27.44±2.21 27.52±2.25 28.39±2.19 2.60 0.078治療后24.91±2.04*22.64±1.87*a 23.18±1.82*a 17.690＜0.001 PMPs治療前4.84±1.42 4.69±1.37 4.77±1.40 0.130 0.875治療后3.27±1.01*2.59±0.84*a 2.67±0.85*a 7.790＜0.001

2.3 三組患者治療前后MHR、NLR 水平比較 治療后，三組MHR及NLR水平均較同組治療前改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），三組治療后MHR 及NLR水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），B、C組MHR 及NLR 水平改善程度優(yōu)于A 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），B、C兩組治療后MHR及NLR改善程度比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

表3 三組患者治療前后MHR、NLR水平比較(±s)

表3 三組患者治療前后MHR、NLR水平比較(±s)

與同組治療前比較，*PMHR=0.014、0.009、0.005，*PNLR=0.026、0.018、0.001；與A組比較aPMHR=0.021、0.006，aPNLR=0.015、0.004。

組別A（n=46）B（n=46）C（n=46）F P MHR治療前14.01±3.67 13.68±3.61 13.74±3.55 0.11 0.896治療后12.03±2.41*10.49±2.11*a 10.62±2.14*a 6.780 0.001 NLR治療前4.70±0.96 4.56±0.81 4.75±0.89 0.560 0.569治療后4.10±0.57*3.47±0.42*a 3.56±0.48*a 21.90＜0.001

2.4 三組患者隨訪1 年出血情況比較 隨訪1 年期間，三組患者大出血發(fā)生率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），小出血發(fā)生率存在明顯差異（P＜0.05），進(jìn)一步進(jìn)行組間兩兩比較，A組和C組患者小出血發(fā)生率低于B組，差異顯著（P＜0.05），但A組和C組患者小出血發(fā)生率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。見(jiàn)表4。

表1 三組患者三組患者臨床基線資料比較

表4 三組患者隨訪1年出血情況比較[n(%)]

3 討論

3.1 低劑量替格瑞洛對(duì)SCAD 患者IMR 及PMPs的影響 IMR 是反映冠脈微循環(huán)狀況的最佳指標(biāo)[6]。PMPs 是一組由血小板在激活后釋放的含有蛋白質(zhì)和RNA 微米級(jí)細(xì)胞外囊泡[7]，有研究表明，PMPs在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展、炎癥、血栓形成三者之間起重要樞紐作用，機(jī)體PMPs 水平較高提示了血栓形成風(fēng)險(xiǎn)較大，血小板活化聚集、微血栓形成是導(dǎo)致CMD 的重要因素[8]。因此探究替格瑞洛對(duì)SCAD 患者IMR、PMPs 的影響，可反映出替格瑞洛對(duì)SCAD 患者冠脈微循環(huán)的改善情況及血栓風(fēng)險(xiǎn)的控制情況。阿司匹林和替格瑞洛均可發(fā)揮抗血小板作用，阿司匹林可抑制環(huán)氧化酶-1 活性而降低TXA2 的生成阻止血小板凝集，防止血栓形成[9]。替格瑞洛是一種可逆性結(jié)合、直接作用于P2Y12受體的血小板聚集抑制劑，藥物本身已處于活性狀態(tài)，其作用發(fā)揮不依賴肝臟的代謝活化作用，起效快，療效穩(wěn)定[10]。兩者聯(lián)用可取得顯著的抗血小板效果，然而有證據(jù)顯示[14]阿司匹林聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)劑量（90 mg）替格瑞洛雖有明顯的治療效果，但其出血的風(fēng)險(xiǎn)增加，也有證據(jù)顯示，東亞人群在服用替格瑞洛后其在機(jī)體的代謝產(chǎn)物ARC124910XX水平相對(duì)于其他人群如高加索人群明顯較高，由于替格瑞洛藥物及代謝產(chǎn)物均有活性，因此推測(cè)低劑量的替格瑞洛也可以獲得較好的抗血小板效果且能降低出血風(fēng)險(xiǎn)[11]。本研究結(jié)果顯示，治療后B、C 組患者IMR、PMPs 水平均低于A 組，但B、C 組患者組間比較IMR、PMPs 水平比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，結(jié)果表明阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛對(duì)SCAD 患者冠脈微循環(huán)的改善情況及血栓風(fēng)險(xiǎn)的控制情況優(yōu)于單純使用阿司匹林，且低劑量替格瑞洛仍可達(dá)到與標(biāo)準(zhǔn)劑量相似的治療效果。

3.2 低劑量替格瑞洛對(duì)SCAD 患者M(jìn)HR、NLR 的影響 冠心病的發(fā)生發(fā)展與炎癥反應(yīng)的促進(jìn)作用密不可分，單核細(xì)胞是重要促炎細(xì)胞之一，但HDL其具有相反的抗炎作用，其比值MHR 可以反映炎癥的嚴(yán)重程度。有研究指出，MHR在SCAD患者患者中處于高水平，且發(fā)現(xiàn)MHR 與炎癥嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[12]。淋巴細(xì)胞為白細(xì)胞的另一個(gè)亞型，研究表明，淋巴細(xì)胞減少可誘發(fā)冠心病加重[13]。也有研究指出中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值即NLR 于與炎癥疾病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，可能對(duì)患者預(yù)后有評(píng)估作用[14]。因此，探究替格瑞洛對(duì)SCAD 患者M(jìn)HR、NLR 水平的影響，可反映出替格瑞洛對(duì)SCAD 患者炎癥程度的改善情況。本研究結(jié)果顯示，治療后B 組和C 組患者M(jìn)HR、NLR 水平均低于A 組，但B 組和C 組患者M(jìn)HR、NLR 比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，結(jié)果表明阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛治療對(duì)SCAD 患者炎癥改善效果優(yōu)于單純使用阿司匹林，且低劑量替格瑞洛仍可達(dá)到與標(biāo)準(zhǔn)劑量相似的治療效果。

3.3 低劑量替格瑞洛對(duì)SCAD 患者出血情況的影響 據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，在服用阿司匹林的SCAD 患者中約有20%～30%出現(xiàn)阿司匹林耐藥現(xiàn)象[15]。阿司匹林與替格瑞洛兩者聯(lián)合可增強(qiáng)抗血小板療效，但兩者聯(lián)合應(yīng)用導(dǎo)致的腦出血、消化道出血、皮下出血等不良事件時(shí)有報(bào)道[16]。因此，臨床用藥應(yīng)充分權(quán)衡獲益與風(fēng)險(xiǎn)，阿司匹林與替格瑞洛的聯(lián)用劑量值得斟酌。本研究結(jié)果顯示，三組患者大出血發(fā)生率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但小出血發(fā)生率存在明顯差異，其中A 組和C 組患者小出血發(fā)生率低于B組，但A、C兩組患者小出血發(fā)生率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)果表明阿司匹林聯(lián)合低劑量替格瑞洛與單純使用阿司匹林相比，并未增加出血風(fēng)險(xiǎn)，但與聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)劑量替格瑞洛相比，SCAD 患者對(duì)出血的耐受性明顯更好，安全性更高。

4 結(jié)論

綜上所述，SCAD 患者采用低劑量替格瑞洛，能幫助改善患者冠脈微循環(huán)、降低血栓形成風(fēng)險(xiǎn)及炎癥狀態(tài)，與標(biāo)準(zhǔn)劑量達(dá)到的效果相似，同時(shí)可降低出血風(fēng)險(xiǎn)。臨床在制定治療方案時(shí)，可依據(jù)患者實(shí)際情況，采用替格瑞洛治療時(shí)優(yōu)先考慮低劑量60 mg 替格瑞洛。而60 mg 替格瑞洛是否是聯(lián)合治療SCAD 的最佳劑量有待后續(xù)研究進(jìn)行進(jìn)一步探討。此外，在實(shí)際工作中，如何平衡獲益與出血的風(fēng)險(xiǎn)一直是臨床難題，還需擴(kuò)大樣本繼續(xù)探討。