劉華柱，張獻文，張 歡，何遠靜

乙肝肝硬化是乙型病毒性肝炎導致的慢性肝病的終末階段，該疾病病情危重，發(fā)病過程中具有較多危及生命的嚴重并發(fā)癥[1]，而食管胃底靜脈曲張破裂出血（esophageal gastric varices bleeding,EVB）是肝硬化患者最常見、病死率最高的并發(fā)癥[2]。為了降低乙肝肝硬化EVB 的出血風險及病死率，近年來國內(nèi)外諸多學者將重點逐漸轉(zhuǎn)移到預(yù)測EVB 風險指標領(lǐng)域。D-二聚體（D-dimer,D-D）是一種評估體內(nèi)高凝狀態(tài)及繼發(fā)性纖溶活性增高的敏感指標，血小板（platelet,PLT）是目前反映機體凝血功能的常用指標[3]。既往相關(guān)研究顯示，肝硬化患者血清D-D 水平升高，PLT 水平降低，并且與Child-Pugh 分級密切相關(guān)，可用于臨床評估患者病情[4]。纖維蛋白原（fibrinogen,FIB）、白蛋白（albumin,ALB）均是由肝臟產(chǎn)生，與機體血栓形成、應(yīng)激反應(yīng)等方面密切相關(guān)[5]。既往有研究顯示，纖維蛋白原/白蛋白（fibrinogen to albumin ratio,FAR）與急性心肌梗死患者PCI 術(shù)后遠期預(yù)后有關(guān)[6]。但目前D-二聚體/血小板（D-dimer/platelet,DPR）、FAR在預(yù)測乙肝肝硬化患者EVB 中的臨床價值尚不清楚。因此，本研究主要分析DPR、FAR 預(yù)測乙肝肝硬化患者EVB的臨床價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2017 年1 月至2020 年1月經(jīng)綿陽市中心醫(yī)院收治的108例乙肝肝硬化患者（肝硬化組）的臨床及隨訪資料。納入標準：①本研究乙型肝炎肝硬化患者符合《慢性乙型肝炎防治指南》[7]中的診斷標準；②患者及家屬簽署知情同意書；③年齡20～80 歲；④臨床及隨訪2 年資料完整。排除標準：①伴有嚴重心、肺、腎、肺等重要臟器疾病者；②合并HIV感染性疾病、自身免疫性疾病、免疫功能障礙疾病、血液系統(tǒng)疾病以及惡性腫瘤疾病者；③存在甲型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎等其他類型肝炎病毒感染者；④既往存在內(nèi)鏡下食管胃底靜脈曲張治療史者；⑤既往進行脾動脈栓塞、脾切除術(shù)者；⑥既往具有精神病史者；⑦臨床資料不全或中途退出者。具體流程圖見圖1。本研究已獲得我院醫(yī)學倫理委員會的批準。乙肝肝硬化患者隨訪2年，根據(jù)是否出現(xiàn)EVB 將乙肝肝硬化患者分為EVB 組（n=48）和非EVB 組（n=60），EVB 經(jīng)內(nèi)鏡檢查確診，并結(jié)合《消化道靜脈曲張及出血的內(nèi)鏡診斷和治療規(guī)范試行方案》[8]分為輕度、中度、重度。

圖1 納入排除流程圖

1.2 方法 收集本研究對象清晨空腹外周靜脈血，分 別 抽 取3 mL 至EDTAK2 抗 凝 血管 中，3 mL 至3.2%枸櫞酸鈉抗凝血管中，5 mL 至二氧化硅促凝血管中（美國BD醫(yī)療器械上海有限公司）。血液樣本于室溫下靜置15 min，用SYSMEX-XN 全自動血細胞分析儀（日本希森美康株式會社）計數(shù)EDTAK2 抗凝血液中WBC 數(shù)（流式細胞法）及PLT數(shù)（液壓聚焦法）；枸櫞酸鈉抗凝血管內(nèi)的血液以1500×g 離心15 min 后取上清液，用Sysmex CS-5100 全自動血液凝固分析儀（日本希森美康株式會社）測定血漿D-二聚體含量（免疫比濁法）及血漿FIB 濃度（凝固法）；二氧化硅促凝血管內(nèi)的血液以2000×g 離心10 min 后取上清液，用羅氏C8000生化分析儀（瑞士羅氏制藥公司）測定血清中谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase,ALT）（速率法）及ALB（比色法）含量。計算DPR 和FAR 值，本研究所有檢測試劑盒均由檢測儀器廠家配套提供，具體步驟嚴格按照操作說明書及室內(nèi)SOP 進行操作。同時觀察記錄各組終末期肝病模型評分（model for end-stage liver disease,MELD）、肝臟硬度值與肝硬化并發(fā)癥（包括腹水、肝性腦病、消化道出血）。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 23.0 統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料使用例數(shù)、百分比描述，采用χ2檢驗比較；受試者工作特征曲線（receiveroperating characteristic curve,ROC）評估DPR、FAR 對乙肝肝硬化患者EVB 的預(yù)測價值；采用多因素Cox回歸分析影響乙肝肝硬化患者發(fā)生EVB 的相關(guān)因素，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 EVB組、非EVB組乙肝肝硬化患者基線資料比較 EVB組、非EVB組患者年齡、BMI、高血壓、糖尿病及ALT、WBC水平比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）；EVB組患者男性所占比例高于非EVB組（P＜0.05）。見表1。

表1 EVB組、非EVB組基線資料比較

2.2 EVB組、非EVB組乙肝肝硬化患者血清DPR、FAR 等相關(guān)指標的比較 EVB 組患者血清D-D、DPR 水平及MELD 評分、肝臟硬度值、肝硬化并發(fā)癥所占比例均高于非EVB 組（P＜0.05），PLT、FIB、FIB、FAR水平低于非EVB組（P＜0.05）。見表2。

表2 EVB組、非EVB組血清DPR、FAR等相關(guān)指標的比較

2.3 不同EVB 程度乙肝肝硬化患者血清DPR、FAR 水平比較 48 例乙肝肝硬化伴EVB 患者中，輕度EVB 25 例，中度EVB 15 例，重度EVB 8 例。重度EVB 患者血清D-D、DPR 水平均高于中度、輕度（P＜0.05），PLT、FIB、ALB、FAR 水平均低于中度、輕度（P＜0.05）。見表3。

表3 不同EVB程度血清DPR、FAR水平比較（±s）

表3 不同EVB程度血清DPR、FAR水平比較（±s）

#表示與同組輕度EVB比較，P＜0.05；*表示與同組中度EVB比較，P＜0.05

EVB程度輕度中度重度F P例數(shù)25 15 8 D-D（mg/L）15.42±2.96 16.85±3.50#21.72±4.65#*6.452 0.004 PLT（109/L）69.27±6.69 60.20±5.22#40.63±5.01#*8.965＜0.001 DPR 0.22±0.03 0.28±0.05#0.53±0.12#*18.624＜0.001 FIB（g/L）1.06±0.30 0.82±0.19 #0.32±0.08#*14.695＜0.001 ALB（g/L）33.82±3.88 25.10±4.84#18.42±3.16#*23.541＜0.001 FAR 0.05±0.01 0.03±0.01#0.02±0.01#*9.652＜0.001

2.4 DPR、FAR 對乙肝肝硬化患者EVB 的預(yù)測價值 ROC 曲線結(jié)果顯示，DPR 預(yù)測乙肝肝硬化患者發(fā)生EVB 的曲線下面積為0.852，截斷值為0.24，靈敏度、特異度分別為85.4%、88.3%；FAR 預(yù)測乙肝肝硬化患者發(fā)生EVB 的曲線下面積為0.840，約登指數(shù)最大值處的截斷值為0.04，靈敏度、特異度分別為81.2%、90.0%。見表4。

表4 DPR、FAR對乙肝肝硬化患者EVB的預(yù)測價值

圖2 DPR、FAR對乙肝肝硬化患者EVB的預(yù)測價值

2.5 乙肝肝硬化患者EVB 的多因素Cox 回歸分析以乙肝肝硬化患者是否發(fā)生EVB 為因變量（是=1，否=0），以DPR、FAR 水平及臨床資料、生化指標為自變量，多因素Cox 回歸析結(jié)果顯示，DPR[HR（95%CI）=3.50(1.87～6.56)]、FAR[HR（95%CI）=3.79(1.78～8.04)]均能夠作為影響乙肝肝硬化患者發(fā)生EVB的危險因素（P＜0.05）。見表5。

表5 乙肝肝硬化患者EVB的多因素Cox回歸分析

3 討論

乙型肝炎病毒感染是導致許多慢性肝臟疾病最常見的病因，且多數(shù)乙型肝炎的病情進展為肝硬化[9]。食管胃底靜脈曲張破裂出血（EVB）是肝硬化患者發(fā)展至晚期階段的常見并發(fā)癥，其病情兇險、再出血風險也高，是導致患者死亡的重要因素[10]。目前臨床采用胃鏡檢查評估肝硬化患者EVB 程度，但價格昂貴且具有侵入性，無法作為常規(guī)檢查手段進行推廣[11]。尋找一種可替代胃鏡檢查的評估方法顯得極為重要。但近年來隨著對疾病的深入研究發(fā)現(xiàn)，血小板計數(shù)與脾臟長徑比值對乙肝肝硬化患者EVB 有著良好的預(yù)測價值[12]，但靈敏度仍存在局限性。因此，本研究主要是分析DPR、FAR預(yù)測乙肝肝硬化患者EVB的臨床價值。

D-二聚體（D-D）是纖維蛋白的降解產(chǎn)物，同時是評估體內(nèi)繼發(fā)性纖溶的特異性指標，當體內(nèi)D-D水平升高時表明出血量增加[13]。血小板（PLT）由骨髓巨核細胞生成，主要參與機體凝血過程[14]。既往相關(guān)研究結(jié)果顯示，乙型肝硬化死亡患者伴有D-D升高和PLT 水平降低，且D-二聚體/血小板（DPR）是預(yù)測乙型肝硬化患者死亡風險的有效指標[15]。本研究結(jié)果顯示，EVB 組患者血清DPR 水平高于非EVB 組，重度EVB 患者血清DPR 水平均高于中度、輕度（P＜0.05），說明肝硬化EVB 患者血清DPR升高，并且EVB 程度呈正相關(guān)，提示DPR 可能參與EVB 發(fā)生、發(fā)展。本研究ROC 曲線結(jié)果顯示，DPR預(yù)測乙肝肝硬化患者發(fā)生EVB 的曲線下面積為0.852，敏感度、特異度分別為85.4%、88.3%，說明DPR 在預(yù)測乙肝肝硬化患者發(fā)生EVB 中具有較好的效果，且DPR≥0.24，提示患者存在EVB 風險。本研究進一步經(jīng)多因素Cox 回歸分析結(jié)果顯示，DPR能夠作為影響乙肝肝硬化患者發(fā)生EVB 的危險因素（P＜0.05），證實DPR與乙肝肝硬化EVB的發(fā)生密切相關(guān)。發(fā)生機制可能是肝硬化患者由于肝功能遭到破壞導致機體脾功能亢進，進而使血小板破壞增多或消耗增加，導致體內(nèi)PLT 含量降低，出現(xiàn)凝血功能異常；同時肝硬化中的乙型肝炎病毒可導致肝臟清除組織型纖溶酶原激活物能力下降，使纖溶亢進，D-D 明顯增高[16-17]。而DPR 是D-D 與PLT 的比值，當DPR 升高時，說明乙肝肝硬化患者存在凝血功能障礙和纖溶功能異常，容易發(fā)生EVB。

纖維蛋白原（FIB）是肝臟合成的一種急性反應(yīng)蛋白，是血中含量最高的凝血因子，當FIB 水平較低時，說明血中纖維蛋白成分減少，可影響血小板聚集，使機體存在出血可能性[18]。白蛋白（ALB）是由肝實質(zhì)細胞合成，其血清含量是評估肝細胞蛋白質(zhì)合成功能的靈敏指標[19]。但既往相關(guān)研究報道，F(xiàn)IB 和ALB 是全身炎癥和血液流變學改變的重要因素，且纖維蛋白原/白蛋白（FAR）對冠心病嚴重程度及預(yù)后具有良好的預(yù)測價值[20]。本研究結(jié)果顯示，EVB 組患者血清FAR 水平低于非EVB組，重度EVB 患者血清FAR 水平均低于中度、輕度（P＜0.05），說明FAR 與肝硬化EVB 發(fā)生密切相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，F(xiàn)AR能夠作為影響乙肝肝硬化患者發(fā)生EVB的危險因素（P＜0.05），且FAR預(yù)測乙肝肝硬化患者發(fā)生EVB 的曲線下面積為0.840，敏感度、特異度分別為81.2%、90.0%，說明FAR 對乙肝肝硬化患者發(fā)生EVB 具有良好的預(yù)測效果，可作為評估乙肝肝硬化EVB 發(fā)生的有效指標。發(fā)病機制可能是由于FIB 是一種由肝臟合成的凝血因子，但肝硬化患者出現(xiàn)肝細胞受損時，可導致機體凝血因子消耗及清除增加，進而使FIB 水平降低；而ALB也是由肝臟合成，當肝硬化時能夠?qū)е赂喂δ苁軗p，進而使機體ALB 合成減少。FAR 是FIB 與ALB 的比值，當乙肝肝硬化患者FAR 降低時，血清FIB、ALB均降低，進而存在EVB發(fā)生風險。

綜上所述，乙肝肝硬化EVB 患者血清DPR 水平升高，F(xiàn)AR 水平降低，并且均與EVB 程度密切相關(guān)，是影響乙肝肝硬化患者發(fā)生EVB 的危險因素，因此臨床可作為乙肝肝硬化患者預(yù)防EVB 發(fā)生的檢測指標。但本研究納入樣本量較小，且為回顧性分析，因此更多結(jié)果需在今后的研究中進一步證實。