李 芬，李 良，莫雨靈，傅小凡，雷任國，鄭子玉

（南寧市第四人民醫(yī)院肝科，廣西南寧 530023）

目前，全球感染丙型肝炎病毒（HCV）的人數(shù)約1.85 億，每年大概有35 萬人因HCV 感染的相關(guān)性疾病死亡[1]。而我國慢性HCV 感染約1 000 萬人[2]，HCV 感染是肝硬化、肝癌的重要原因之一[3]。如果不及時(shí)治療，15%~30%患者在感染20~30 年后進(jìn)展為肝硬化、肝癌[4]。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的統(tǒng)計(jì)結(jié)果分析，全球約有2 000 萬結(jié)核病患者，并且每年大概有300 萬人死于該病[5]。臨床上慢性丙型肝炎病毒感染合并肺結(jié)核較為常見。藥物性肝損害（DILI）是抗結(jié)核藥物最常見的不良反應(yīng)之一，其發(fā)生率大概為16%~30%[6]。有研究報(bào)道，HCV 陽性患者抗結(jié)核治療過程中肝損害發(fā)生率約為26.7%[7]。而慢性丙型肝炎作為結(jié)核病患者合并藥物性肝炎的危險(xiǎn)因素，能使慢性丙型肝炎合并肺結(jié)核病患者肝損害的發(fā)生率較未合并慢性丙型肝炎者增加5 倍[8]。為了探討直接抗病毒藥物（DAAs）聯(lián)合抗結(jié)核藥物對(duì)慢性丙型病毒性肝炎合并肺結(jié)核患者的療效及安全性，本研究觀察了80 例慢性丙型病毒性肝炎合并肺結(jié)核患者采用不同治療方案后的肝損傷情況變化、肝硬度情況及不良反應(yīng)發(fā)生情況等，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年6 月至2021 年1 月廣西壯族自治區(qū)南寧市第四人民醫(yī)院收治的慢性丙型病毒性肝炎合并肺結(jié)核患者80 例，將患者按隨機(jī)數(shù)字表法分成兩組（對(duì)照組和研究組），各40 例。對(duì)照組患者中男性26 例，女性14 例；年齡22~70 歲，平均年齡（44.6±8.3）歲。對(duì)照組患者中男性29 例，女性11 例；年齡24~71 歲，平均年齡（45.3±6.5）歲。兩組患者年齡等一般資料及總膽紅素（TBil）等其他基礎(chǔ)情況（見表1）比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），可比。此研究均得到患者及家屬同意且簽署知情同意書，本研究經(jīng)廣西壯族自治區(qū)南寧市第四人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①慢性丙型病毒性肝炎診斷符合我國《丙型肝炎防治指南》[9]的診斷標(biāo)準(zhǔn)。肺結(jié)核診標(biāo)準(zhǔn)符合《肺結(jié)核診斷和治療指南》（2015 年更新版）[10]的診斷標(biāo)準(zhǔn)，均為初治患者。②基線檢測(cè)丙肝患者基因型1b 及RNA 陽性。③肝功能檢測(cè)谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）＜2 倍正常值，TBil＜2倍正常值。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往接受過DAAs 類藥物抗丙肝病毒治療。②既往有結(jié)核藥物耐藥病史。③合并乙型肝炎病毒（HBV）、人類免疫缺陷病毒（HIV）等病毒感染。④合并肝硬化、肝癌。⑤合并免疫功能異常。

表1 兩組患者基礎(chǔ)情況比較（±s ）

表1 兩組患者基礎(chǔ)情況比較（±s ）

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1.2 治療方法 對(duì)照組患者采用2HRZE/4HR 標(biāo)準(zhǔn)方案治療，強(qiáng)化期予口服異煙肼（北京中新藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H13022187，規(guī)格：100 mg）、利福平（上海信誼萬象藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H3102003，規(guī)格：0.15 g）、吡嗪酰胺（沈陽紅旗制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H21022354，規(guī)格：0.25 g）、乙胺丁醇（特一藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H44023635，規(guī)格：0.25 g）治療2 個(gè)月，鞏固期予異煙肼、利福平治療4 個(gè)月。停藥后予索磷布韋維帕他韋（愛爾蘭Gilead Sciences Ireland UC 片， 批 準(zhǔn) 文 號(hào)H20180024， 規(guī) 格：400 mg ∶100 mg）抗丙型肝炎病毒治療3 個(gè)月。研究組患者采用3HLZE/4HR，強(qiáng)化期予口服異煙肼、左氧氟沙星（江蘇亞邦愛普森藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20058258，規(guī)格：0.1 g）、吡嗪酰胺（沈陽紅旗制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H21022354，規(guī)格：0.25 g）、乙胺丁醇治療2 個(gè)月，鞏固期予異煙肼、利福平治療4 個(gè)月。起始治療同時(shí)聯(lián)合口服索磷布韋維帕他韋抗丙型肝炎病毒治療3 個(gè)月。H:異煙肼片300 mg/d，R：利福平膠囊，450 mg/d；Z：吡嗪酰胺片，1 250 mg/d；E：乙胺丁醇片，750 mg/d；L：左氧氟沙星：400 mg/d；索磷布韋維帕他韋，1 片/d。抗結(jié)核治療過程均予以復(fù)方甘草酸苷片（樂普藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20073723，規(guī)格：25 mg）護(hù)肝治療。

1.3 觀察指標(biāo) ①肝損傷發(fā)生情況。慢性丙型病毒性肝炎臨床治愈定義HCV RNA 檢測(cè)陰轉(zhuǎn)。肝損傷發(fā)生情況根據(jù)DILI 嚴(yán)重程度分級(jí)進(jìn)行評(píng)價(jià)：0 級(jí)（無肝損傷）：患者可耐受暴露藥物，無肝毒性反應(yīng)；1 級(jí)（輕度肝損傷）：多數(shù)患者可適應(yīng)，可有或無虛弱、乏力、厭食、黃疸、惡心、右上腹痛、皮疹、瘙癢或體重減輕等癥狀，血清ALT 和（或）堿性磷酸酶（ALP）呈可恢復(fù)性升高，總膽紅素（TBil）＜2.5 ULM，且低強(qiáng)度抗凝組國際標(biāo)準(zhǔn)化比率（INR）＜1.5；2 級(jí)（中度肝損傷）：上述癥狀可有加重，血清ALT 和（或）ALP 升高，TBil＞2.5 ULM，或雖無TBil 升高但I(xiàn)NR＞1.5；3 級(jí)（重度肝損傷）：上述癥狀進(jìn)一步加重，需要住院治療或住院時(shí)間延長，血清ALT 和（或）ALP升高，TBil ≥5 ULM，伴或不伴INR ≥1.5；4 級(jí)（ALF）：可同時(shí)出現(xiàn)腹水或肝性腦病或與DILI 相關(guān)的其他器官功能衰竭，血清ALT 和（或）ALP升高，TBil ≥10 ULM 或每日上升≥10 mg/dL；5 級(jí)（致命）：即因DILI 死亡，或需接受肝移植才能存活。除0 級(jí)外，發(fā)生其余各級(jí)均為出現(xiàn)肝損傷。肝損傷發(fā)生率是除0 級(jí)外的患者例數(shù)占總例數(shù)百分比。②肝硬度。采用肝膽彩超的肝硬度檢測(cè)來進(jìn)行檢查，如果肝硬度在2.8~7.0 kPa，提示肝硬度正常。如果是7.0~9.5 kPa，提示肝有纖維化的可能。如果在9.5~12.5 kPa，提示肝有嚴(yán)重纖維化的可能。如果硬度值超過了12.5 kPa，提示有發(fā)生肝硬化的可能性。③有效性。肺結(jié)核治療療效根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病學(xué)分會(huì)提出相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[10]進(jìn)行評(píng)判：經(jīng)治療，患者肺結(jié)核癥狀及體征基本消失，病灶鈣化基本吸收，痰涂片結(jié)核分枝桿菌陰性，為顯效；經(jīng)治療，患者肺結(jié)核癥狀及體征明顯改善，病灶鈣化吸收1/2，痰涂片結(jié)核分枝桿菌陰性，為有效；經(jīng)治療，患者肺結(jié)核癥狀及體征無明顯改善甚至加重，痰涂片結(jié)核分枝桿菌陽性，為無效?？傆行?[（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)]×100%。④不良反應(yīng)。包括消化道癥狀、血肌酐升高、過敏反應(yīng)、周圍神經(jīng)毒性、骨髓抑制。不良反應(yīng)發(fā)生率=不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 所得數(shù)據(jù)采用SPSS 20.0 軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料用（±s ）表示、行t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用[例（%）]表示，行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者肝損傷情況對(duì)比 觀察組患者肝損傷發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，兩組對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者肝損傷情況對(duì)比[例（%）]

2.2 兩組患者肝硬度變化評(píng)定 兩組患者肝硬度基線值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者完成治療時(shí)及治療結(jié)束后3 個(gè)月肝臟硬度值與基線值比較，均明顯下降（P＜0.05），而觀察組治療完成時(shí)及結(jié)束后3 個(gè)月均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者肝硬度變化比較（kPa，±s ）

表3 兩組患者肝硬度變化比較（kPa，±s ）

與基線值比較，*P＜0.05。

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2.3 兩組患者治療有效率對(duì)比 觀察組患者治療有效率顯著高于對(duì)照組，兩組對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者治療有效率對(duì)比[例（%）]

2.4 兩組患者不良反應(yīng)情況對(duì)比 觀察組患者不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)情況對(duì)比[例（%）]

3 討論

丙型病毒性肝炎合并肺結(jié)核是臨床上常見的疾病。丙型病毒性肝炎是由于感染了HCV 導(dǎo)致，會(huì)直接影響患者的肝功能。而肺結(jié)核也是臨床常見的疾病，由結(jié)核菌感染導(dǎo)致，屬于慢性呼吸道傳染性疾病的一種，在早期并無明顯的臨床癥狀和體征。臨床往往通過定期X 線對(duì)疾病的發(fā)展進(jìn)行評(píng)估。肺結(jié)核患者的恢復(fù)和康復(fù)過程，也是需要臨床重視的，如果患者病情好轉(zhuǎn)則無需臥床休息，但是如果患者出現(xiàn)咯血等情況，則需要全天臥床休息[11-12]。此外，要注意該病的傳染性，在病毒攜帶者咳出的飛沫中含有很多結(jié)核菌，因此臨床要積極進(jìn)行治療，避免傳播。

進(jìn)入DAAs 治療時(shí)代以來，因DAAs 幾乎適用于各種類型的丙肝患者[13]，也就是即使在肝硬化甚至肝功能失代償?shù)幕颊咧幸部梢詰?yīng)用，這使得更多的此類患者看到治療的希望。然而，新的問題也隨之而來：由于DAAs 藥物可能影響有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)肽（OATP）、P-gp、乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）等轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白或細(xì)胞色素酶CYP 家族，因此與很多藥物間存在藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)（DDIs）。如通過誘導(dǎo)或抑制CYP450 影響藥物代謝進(jìn)而導(dǎo)致藥物暴露水平異常。鑒于此，我國指南推薦，使用DAAs 治療HCV期間應(yīng)停止有相互作用的合并用藥，或者轉(zhuǎn)換為具有較少相互作用的合并用藥[14]。同時(shí)歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)（EASL）指南也指出，對(duì)所有接受DAAs 治療的HCV 患者，在其治療期間需停用具有DDI 的合并藥物，或換用另一種潛在DDI 風(fēng)險(xiǎn)較小的合并用藥[15]。而抗結(jié)核治療的標(biāo)準(zhǔn)化療方案中利福平及利福噴丁皆有可能與DAAs 間產(chǎn)生DDI，導(dǎo)致DAAs 與標(biāo)準(zhǔn)的抗結(jié)核方案無法同時(shí)實(shí)施。應(yīng)用DAAs 治療HCV的同時(shí)加用與DAAs 之間無DDI 效應(yīng)或DDI 效應(yīng)相對(duì)較小的抗結(jié)核方案（異煙肼、左氧氟沙星、乙胺丁醇等）治療肺結(jié)核。因DAAs 療程較短（3~6 個(gè)月），在控制肺結(jié)核病情的基礎(chǔ)上完成HCV 治療療程后，再改用抗結(jié)核標(biāo)準(zhǔn)治療方案[異煙肼、利福平（或利福噴丁）、吡嗪酰胺、乙胺丁醇]繼續(xù)治療肺結(jié)核同時(shí)輔以護(hù)肝治療，以此使整個(gè)治療過程順利進(jìn)行，解決實(shí)際臨床問題。

本文的研究中，觀察組患者肝損傷發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組；兩組患者完成治療時(shí)及治療結(jié)束3 個(gè)月肝臟硬度值與基線值比較，均有明顯下降，而觀察組治療完成時(shí)及結(jié)束后3 個(gè)月均低于對(duì)照組；觀察組患者治療有效率顯著高于對(duì)照組，不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組（均P＜0.05）。這說明，強(qiáng)化期口服異煙肼、左氧氟沙星、吡嗪酰胺、乙胺丁醇治療3 個(gè)月，鞏固期口服異煙肼、利福平治療4 個(gè)月的效果顯著；起始治療同時(shí)聯(lián)合丙通沙抗丙型肝炎病毒治療3 個(gè)月治療效果顯著，安全性高。左氧氟沙星屬于喹諾酮類藥物，具有較強(qiáng)的抗菌作用[16]，它是氧氟沙星左旋體，對(duì)細(xì)菌DNA 旋轉(zhuǎn)酶的活性起抑制作用，從而對(duì)細(xì)菌DNA 的合成和復(fù)制起到抑制作用。將左氧氟沙星與異煙肼、乙胺丁醇聯(lián)合使用，不會(huì)產(chǎn)生耐藥性，并且會(huì)大大降低臨床不良反應(yīng)的發(fā)生率，能夠在第一時(shí)間將患者的病情進(jìn)行控制、加速臨床癥狀的消除[17]。

綜上所述，3HLZE/4HR 標(biāo)準(zhǔn)方案治療同時(shí)聯(lián)合DAAs 治療慢性丙型病毒性肝炎合并肺結(jié)核患者療效顯著，適合在臨床進(jìn)行實(shí)施和開展。