藍旭華 張楊 林瀅 薛英 樊長萍 錢林 柯典閃 侯建明*

1.福建省立醫(yī)院，福建 福州 350001

2.福建醫(yī)科大學(xué)省立臨床醫(yī)學(xué)院，福建 福州 350001

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是一種以骨量減少和骨組織微結(jié)構(gòu)破壞為特征、骨骼脆性增加和易發(fā)生骨折的全身性代謝性疾病[1-2]。目前，全球骨質(zhì)疏松癥患者已超過2億[3]，如此悄無聲息的疾病給社會、家庭及個人帶了沉重的負擔(dān)。糖皮質(zhì)激素在臨床上被廣泛應(yīng)用于各種免疫性、炎癥性、過敏性、血液系統(tǒng)等疾病及腫瘤化療期間，儼然是一把雙刃劍。長期超生理劑量的糖皮質(zhì)激素一方面抗炎及免疫調(diào)節(jié)療效顯著[4]，另一方面會導(dǎo)致各種不良反應(yīng)，其中包括糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥(glucocorticoid-induced osteoporosis，GIOP)[5-6]。長期使用糖皮質(zhì)激素可誘導(dǎo)成骨細胞調(diào)亡、增加破骨細胞活化及減少腸道對鈣的吸收[7-8]。骨代謝生化指標(biāo)包括骨形成及骨吸收指標(biāo)，在骨質(zhì)疏松癥的鑒別診斷、療效判斷及骨折風(fēng)險預(yù)測方面具有重要的臨床意義。本研究選擇其中最有代表性的骨形成指標(biāo)總I型膠原氨基酸延長肽(tPINP)、骨吸收指標(biāo)β-膠原特殊系列(β-CTX)和反映骨代謝總體水平的骨鈣素(OG)作為研究指標(biāo)。甲狀旁腺素(PTH)及活性維生素D是重要的鈣調(diào)激素[9-10]，在維持體內(nèi)鈣、磷水平及骨骼微環(huán)境穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮重要作用。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2019年6月至2021年6月收住福建省立醫(yī)院的88例研究對象，其中48例為GIOP患者，對照組為未服用糖皮質(zhì)激素且骨密度正常的健康人群。收集所有受試者的臨床資料、血鈣(Ca)、血磷(P)、堿性磷酸酶(ALP)、血肌酐(Cr)、血清白蛋白(ALB)、25羥維生素D [25(OH)D]、甲狀旁腺素(PTH)、β-CTX、tPINP、OG及骨密度等結(jié)果。

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn)：GIOP組為口服超生理劑量糖皮質(zhì)激素至少1年的骨質(zhì)疏松癥患者，按WHO推薦的骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]：(1)依賴骨密度：骨密度T值≤-2.5為骨質(zhì)疏松癥，Z值≤-2.0表示骨密度低于同種族同年齡預(yù)期(絕經(jīng)前女性和50歲以內(nèi)的男性建議采用Z值)；(2)髖部或者椎體脆性骨折，不依賴骨密度；骨盆/肱骨近端或前臂遠端脆性骨折伴骨密度顯示低骨量(-2.5

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn)：患胃腸道疾病、神經(jīng)肌肉疾病、心肺疾病、慢性腎臟病、血液系統(tǒng)疾病及庫欣綜合征、嗜鉻細胞瘤以及甲狀旁腺、甲狀腺、性腺功能減退、下丘腦垂體相關(guān)等內(nèi)分泌疾?。豢诜拱d癇藥、芳香化酶抑制劑、促性腺激素釋放激素類似物、抗病毒藥、甲狀腺素和噻唑烷二酮類藥物等。

1.2 方法

清晨空腹采血，25(OH)D、PTH、β-CTX、tPINP、OG濃度采用電化學(xué)發(fā)光檢測，羅氏診斷試劑盒檢測。Ca、P、ALP、Cr、ALB采用全自動生化儀檢測。BMD應(yīng)用美國Norland XR-36型雙能X線吸收法(DEXA)骨密度儀測量，記錄受試者身高、體重，檢測部位為腰椎2～4(L2～4)BMD及左側(cè)髖關(guān)節(jié)的股骨頸BMD(Neck-BMD)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料比較

正常對照組：男性18例，女性22例，年齡31～74歲，平均年齡55歲，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)為(21.51±2.95)kg/m2，血肌酐為(63.95±15.12)mmol/L。GIOP組：男性19例，女性29例，年齡35～85歲，平均年齡58歲，BMI為(20.63±2.86)kg/m2，血肌酐為(66.60±19.10)mmol/L，使用糖皮質(zhì)激素(氫化可的松、潑尼松、甲潑尼龍、地塞米松)超生理劑量至少1年，伴有滿月臉、向心性肥胖、皮膚菲薄、淤青瘀斑、血壓升高。兩組年齡、BMI和血肌酐差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.2 骨代謝指標(biāo)、鈣調(diào)激素特征分析

GIOP患者的骨形成指標(biāo)tPINP和血清ALB水平較正常對照組更低，而ALP、25(OH)D水平比對照組更高，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1、表2。

表1 兩組生化指標(biāo)及鈣調(diào)激素測定值對比Table 1 Serum biochemical index and calcium-regulating hormone in two groups

表2 兩組骨代謝指標(biāo)測定值比較Table 2 Comparison of the measured values of bone metabolism indexes between the two

2.3 鈣調(diào)激素、Ca、P與骨代謝指標(biāo)相關(guān)性分析

GIOP組中，對PTH、25(OH)D、Ca、P與tPINP、OG、CTX進行Pearson相關(guān)分析，結(jié)果顯示骨代謝指標(biāo)之間具有顯著正相關(guān)性，PTH與P呈負相關(guān)，PTH、25(OH)D與骨代謝指標(biāo)、Ca、ALP無相關(guān)性，見表3。

表3 鈣調(diào)激素、生化指標(biāo)與骨代謝指標(biāo)相關(guān)性分析Table 3 Correlation analysis of calcineurin, biochemical indexes and bone metabolism indexes

3 討論

3.1 鈣調(diào)激素25(OH)D和PTH在GIOP中的變化

維生素D屬于類固醇激素，其代謝產(chǎn)物1,25(OH)2D是內(nèi)分泌激素，調(diào)節(jié)鈣磷代謝及骨基質(zhì)礦化。25(OH)D水平的檢測有助于對代謝性骨病等繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的鑒別診斷。本研究發(fā)現(xiàn)與正常對照組相比，雖然GIOP組的25(OH)D水平更高，但兩組均值均小于30 μg/L，為維生素D不足。可見維生素D不足是GIOP患者的臨床特征之一。補充維生素D和鈣劑是治療GIOP的基石。維生素D在肝腎功能正常的情況下代謝為活性維生素D，促進腸鈣吸收，而老年人因為肝腎功能不全，所以推薦補充活性維生素D。鈣調(diào)激素PTH是由甲狀旁腺主細胞合成與分泌的，能夠促進骨吸收、重吸收尿鈣、減少尿磷吸收及調(diào)節(jié)維生素D的活化。本研究未發(fā)現(xiàn)GIOP組PTH有意義的變化，兩組的PTH都在正常范圍，因此對PTH的檢測無助于GIOP的鑒別。

3.2 GIOP骨代謝的臨床特征

骨代謝指標(biāo)的測定有助于臨床醫(yī)生判斷骨代謝的類型、骨丟失速率、病情變化、骨折風(fēng)險評估、治療方案選擇及療效監(jiān)測等。有研究發(fā)現(xiàn)[12-13]關(guān)于GIOP的發(fā)病機制，長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素患者第一階段即第一年，主要是刺激破骨細胞增加引起骨吸收增強，在第二階段長期應(yīng)用抑制了成骨細胞增殖分化并促進了骨細胞及成骨細胞的凋亡。本研究的對象為使用糖皮質(zhì)激素1年以上的GIOP患者，結(jié)果證實了上述觀點。相對于正常組，GIOP的骨形成指標(biāo)tPINP水平是降低的，骨形成是下降的，糖皮質(zhì)激素可能抑制成骨細胞增殖分化及增加了凋亡[7,14]。骨代謝指標(biāo)的檢測為GIOP和其他疾病引起的骨質(zhì)疏松癥鑒別提供了重要依據(jù)。在GIOP藥物治療方面，促骨形成藥物特立帕肽是重組人甲狀旁腺素N端1-34片段，小劑量、間歇性使用該藥可以促進骨形成，減少骨折發(fā)生風(fēng)險[11]。對于GIOP患者，早期可以用抑制破骨細胞機制的藥物，后續(xù)采用序貫療法，選擇促進骨形成或者抗凋亡機制的藥物，比如特立帕肽，增加骨密度，從而提高療效，減少骨折風(fēng)險。

3.3 GIOP患者生化指標(biāo)、鈣調(diào)激素與骨代謝相關(guān)性分析

通過與正常對照組對比，發(fā)現(xiàn)GIOP患者的骨形成標(biāo)志物tPINP是下降的。因此，筆者進一步尋找與tPINP變化相關(guān)的指標(biāo)。經(jīng)過Pearson相關(guān)分析顯示，本研究發(fā)現(xiàn)GIOP組tPINP與β-CTX、OG具有顯著正相關(guān)，推測長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素同時抑制了骨形成與骨吸收。PTH是甲狀旁腺合成并釋放的一種鈣調(diào)激素，可以升高血鈣降低血磷，促進骨代謝。本研究發(fā)現(xiàn)PTH與P呈負相關(guān)，支持PTH減少尿磷吸收而降低血磷。本研究還發(fā)現(xiàn)鈣調(diào)激素PTH、25(OH)D與各項骨代謝指標(biāo)呈非線性相關(guān)，可見糖皮質(zhì)激素對骨代謝平衡的影響遠超于PTH與維生素D的作用。只監(jiān)測鈣調(diào)激素PTH、25(OH)D水平，并維持它們在正常水平，并不能有效提高GIOP患者的成骨細胞活性以及抑制破骨細胞的活性。GIOP患者骨形成和骨吸收間動態(tài)平衡的維護需要建立在更多骨參數(shù)監(jiān)測的基礎(chǔ)上。

綜上所述，本研究闡明了GIOP患者存在骨形成標(biāo)志物降低，支持成骨細胞的形成減少或凋亡增加是其重要的發(fā)病機制[2]。上述推論為GIOP的鑒別診斷與藥物治療選擇提供了更多潛在證據(jù)，針對應(yīng)用抑制破骨細胞藥物療效欠佳的患者，可以序貫應(yīng)用促進成骨細胞的活性或者抗成骨細胞凋亡藥物，進而提高療效以減少骨折風(fēng)險。