徐文 鄒明 岳建彪*

1.成都體育學院附屬體育醫(yī)院，四川 成都 610041

2.四川省骨科醫(yī)院，四川 成都 610041

隨著人口老齡化，老年骨折已成為日益重要的健康問題，給個人和社會帶來了巨大的負擔。其最常涉及的是骨質(zhì)疏松性骨折(osteoporotic fracture，OPF)，且發(fā)病率正在迅速增加，而女性O(shè)PF發(fā)病率估計在40%～50%，受過一次骨折后遭受另一次骨折的可能性高達50%～100%[1]。骨折老年女性面臨著更多的危險共病，圍手術(shù)期風險增加，慢性病負擔加重，術(shù)后并發(fā)癥風險、功能下降及死亡率增加。由于其嚴重后果，因此確定風險人群為預防和優(yōu)化治療變得越來越重要。目前骨折風險預測能力有限，迫切需要納入當前可用策略中未包括的骨折風險因素。盡管骨代謝指標在預測骨折發(fā)生的價值上存在異質(zhì)性，但越來越多的證據(jù)表明其可能是骨折的風險預測因子，有望成為骨折的獨立預測指標[2-3]。而老年女性骨折的發(fā)生也可能與虛弱有關(guān)，本文通過測定住院老年女性患者與虛弱相關(guān)的營養(yǎng)類生化標志物[4]及骨代謝指標，了解骨轉(zhuǎn)換狀態(tài)及營養(yǎng)指標與老年女性骨折的相關(guān)性，以期識別老年女性O(shè)PF的危險因素。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月至2020年12月收治入院的老年女性患者，共853例，年齡(73.48±7.57)歲。OPF 362例，其中椎體骨折270(74.6%)例，髖部骨折46(12.7%)例，肱骨近端骨折25(6.9%)例，橈骨遠端骨折14(3.9%)例，其他骨折7(1.9%)例。

納入標準：完成骨鈣素N段中分子片段(N-MID OC)、總Ⅰ型前膠原氨基端延長肽(t-PINP)、Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列(β-CTX)、25-羥基維生素D[25-(OH)VitD]、白蛋白(Alb)、血紅蛋白(Hb)、鈣(Ca)、磷(P)及鎂(Mg)檢測的患者；年齡≥60歲女性；骨折依據(jù)出院診斷；骨質(zhì)疏松診斷符合髖部或椎體脆性骨折，DXA測量的中軸骨骨密度或橈骨遠端1/3骨密度的T值≤-2.5，骨密度測量符合低骨量(-2.5< T值<-1.0)+肱骨近端、骨盆或前臂遠端脆性骨折)標準之一[5]。

排除標準：有骨病者；繼發(fā)性骨質(zhì)疏松；陳舊性椎體骨折；影響骨代謝的內(nèi)分泌疾病；腫瘤患者；使用抗骨質(zhì)疏松藥物者；有類風濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病及感染；肝腎功能不全者及神經(jīng)系統(tǒng)疾病者。

1.2 方法

納入患者于入院后次日晨7～9點采集空腹血3～5 mL，離心分離血清，于當日在羅氏cobas e601電化學發(fā)光法儀上完成N-MID OC、t-PINP、β-CTX，25-(OH)VitD測定，日立7600生化儀測定Alb、Ca、P和Mg及SysmexXN血細胞計數(shù)儀測定Hb。研究期間檢測指標累積變異系數(shù)(CV%)：N-MID OC為3.53，t-PINP為4.77，β-CTX為5.37，25-(OH)VitD為7.24，Alb為2.23，Ca為1.88，P為1.74，Mg為3.05及Hb為2.01。GE雙能X射線骨密度儀測量骨密度及島津COLLIMATOR TYPE R-300 DR進行X線攝片進行骨質(zhì)疏松的診斷?；颊咭罁?jù)是否骨折將其分為無骨折組(A組)和骨折組(B組)。本研究獲四川省骨科醫(yī)院倫理委員會批準，批準號：2019-6-10-1。

1.3 統(tǒng)計學分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料與檢測指標比較

與A組相比，B組Hb、NMID-OC、25-(OH)VitD、NMID-OC/β-CTX、ALB、Ca、Mg含量降低，年齡及β-CTX增加，差異有統(tǒng)計學意義，而t-P1NP、P及t-P1NP/β-CTX比值差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組一般資料與檢測指標比較Table 1 Comparison of general data and test indicators between the two

2.2 骨折與各指標相關(guān)性和風險因素

相關(guān)性分析顯示老年女性O(shè)PF與Hb、NMID-OC、25-(OH)VitD、NMID-OC/β-CTX、ALB、Ca、Mg呈負相關(guān)(r分別為-0.18、-0.09、-0.10、-0.23、-0.26、-0.16、-0.10，P均<0.05)，與年齡、β-CTX呈正相關(guān)(r分別為0.22、0.07，P<0.05)，與t-P1NP、t-P1NP/β-CTX及P無相關(guān)性(r分別為0.05、0.05、-0.06、-0.01，P均>0.05)。納入組間比較P值小于0.1及有明顯相關(guān)性指標進行二元Logistic向前逐步回歸分析，顯示NMID-OC/β-CTX、Alb為老年女性骨折的風險因素，見表2。

表2 骨折二元Logistic回歸分析Table 2 Binary logistic regression analysis of the fracture

2.3 Alb、NMID-OC/β-CTX比值分層與骨折風險

Alb與NMID-OC/β-CTX比值三分層顯示，骨折發(fā)生率在第1、2層較第3層增加(χ2值A(chǔ)lb為50.5、11.1；NMID-OC/β-CTX為50.8、12.8，P均<0.01)，第1層較第2層增加(χ2值A(chǔ)lb為15.0；NMID-OC/β-CTX為13.3，P均<0.01)，見表3。三分層Logistic回歸分析均以最高層為參考層，顯示Alb與NMID-OC/β-CTX比值越低，老年女性風險越高，最低層骨折風險是最高層的分別約2倍和5倍，中間層是最高層的約1.5倍和2倍，見表4。

表3 Alb、NMID-OC/β-CTX比值分層與骨折發(fā)生率Table 3 Stratification of Alb and NMID-OC/β-CTX ratio and fracture incidence

表4 Alb、NMID-OC/β-CTX比值分層與骨折風險Table 4 Stratification of Alb and NMID-OC/β-CTX ratio and fracture risk

2.4 Alb、NMID-OC/β-CTX比值用于老年女性骨折的診斷價值

Alb、NMID-OC/β-CTX比值與二者聯(lián)合檢測顯示均可用于老年女性骨折的診斷，但二者聯(lián)合檢測可明顯提高診斷性能，其敏感性、特異性、陽性預示值、陰性預示值分別為70.17%、58.66%、55.6%、72.7%，見表5、圖1。

表5 Alb、NMID-OC/β-CTX比值用于老年女性骨折的診斷價值Table 5 The value of Alb and NMID-OC/β-CTX ratio in the diagnosis of the fracture in elderly women

3 討論

骨質(zhì)疏松是最常見的骨代謝紊亂，以骨轉(zhuǎn)換增加和骨量減少及骨組織微結(jié)構(gòu)破壞為特征的疾病，骨脆性增強，骨折風險增加[6]，骨折是其主要臨床后果，會造成老年女性的不良后果[6-8]。骨是一種代謝活躍的組織，通過骨吸收和骨形成進行持續(xù)的轉(zhuǎn)換，以保持礦物質(zhì)的動態(tài)平衡和機械特性[9]。骨轉(zhuǎn)換是控制骨骼質(zhì)量和數(shù)量的主要因素，任何低、高轉(zhuǎn)換都可能損害骨質(zhì)量，而高、低骨轉(zhuǎn)換的特征尚未達成一致[2,10]。老年女性絕經(jīng)后，骨重建單位增加及重建不平衡，骨丟失加速致骨質(zhì)疏松形成[11]，而骨形成和骨吸收之間的平衡常被忽略。盡管骨質(zhì)疏松在出現(xiàn)骨折之前是無癥狀的，患者的發(fā)展是沉默的，但可通過骨轉(zhuǎn)換標志物(BTMs)來進行風險評估。BTMs是由成骨或破骨細胞在骨重建過程中釋放的一系列蛋白質(zhì)或蛋白質(zhì)衍生物[6]，反映了骨骼的整體轉(zhuǎn)換率，主要有PINP、骨鈣素、CTX等。本研究基于BTMs檢測，構(gòu)建其比值來反映骨重建平衡與老年女性O(shè)PF的關(guān)系，以減少單一標志物檢測的變異性。

骨鈣素在成骨細胞中特異表達和產(chǎn)生，是骨中最豐富的非膠原蛋白之一，大多數(shù)被整合到有機基質(zhì)中，可與羥基磷灰石相互作用，與骨形成相關(guān)。然而，骨基質(zhì)中的骨鈣素在骨吸收過程中也可以被釋放，是二者間的重要偶聯(lián)物。骨鈣素與老年女性O(shè)PF的相關(guān)性有報道其與年齡無關(guān)，在骨折患者中較高，與骨折風險有關(guān)[12-15]，而Tamaki等[16]卻發(fā)現(xiàn)其與椎體骨折風險無關(guān)。本研究中OPF組N-MID OC含量明顯較低，與Qu等[17]一致，盡管與骨折明顯負相關(guān)，卻非其風險因素，這可能與骨折患者中骨鈣素的羧化程度有關(guān)[16]，骨折患者中骨形成與吸收解偶聯(lián)，二者不平衡，骨形成過程可能減慢。維生素D在體內(nèi)主要形式為25-(0 H)VitD，在骨代謝中起著關(guān)鍵作用，可調(diào)節(jié)血鈣平衡，對骨細胞呈現(xiàn)多種作用，但與骨折風險之間的關(guān)聯(lián)被證實不一致[7]，本研究發(fā)現(xiàn)OPF中含量較未骨折組明顯降低，與骨折明顯相關(guān)，也非其危險因素。PINP是成骨細胞在合成Ⅰ型膠原過程中分泌的前膠原分子的延伸肽被酶分解并釋放到循環(huán)中，血液中主要以完整的三聚體和單體兩種形式；而CTX是含吡啶交聯(lián)的Ⅰ型膠原降解產(chǎn)物，因含天冬氨酸會逐漸經(jīng)歷異構(gòu)化和消旋化，轉(zhuǎn)化為異構(gòu)化形式(β-CTX)。PINP、CTX與OPF相關(guān)性和風險預測研究中，Carolyn等[18]發(fā)現(xiàn)CTX和PINP與髖部骨折風險無相關(guān)，但Dai等[13]證實二者與髖部骨折風險呈劑量依賴性正相關(guān)，Noriko等[19]發(fā)現(xiàn)在女性中可顯著預測椎體OPF的發(fā)生。更多數(shù)據(jù)[2,12,17]也證實OPF患者中PINP和β-CTX均較高，與未來骨折風險之間存在顯著且適度的相關(guān)性，可獨立于骨密度和臨床風險因素預測骨折風險。而β-CTX與OPF的相關(guān)性最高，骨折風險隨著CTX的增加而增加[14]。老年女性骨代謝一般處于低轉(zhuǎn)換，但本研究發(fā)現(xiàn)骨折患者β-CTX明顯增加，表明骨折患者較非骨折處于高轉(zhuǎn)換狀態(tài)，與姜習鳳等[20]研究一致。盡管β-CTX水平雖然顯著升高且與骨折正相關(guān)，但非其危險因子，可能與骨折患者以N-MID為代表的骨形成過程減慢，與骨吸收不平衡有關(guān)。而NMID-OC/β-CTX比值不但在骨折組明顯降低，且與骨折存在顯著負相關(guān)，進一步的回歸分析顯示是老年女性O(shè)PF的風險因子，三分層顯示比值越低，骨折風險、發(fā)生率越高，最低層是最高層的5倍，ROC分析其可用于老年女性骨折的診斷，其AUC為0.631。表明NMID-OC/β-CTX比值更能反映骨形成與骨吸收之間的平衡，在骨折患者中，比值降低，表明骨吸收大于骨形成，患者處于高骨轉(zhuǎn)換狀態(tài)，骨丟失加速，易致脆性骨折。Ca、P和Mg是骨礦物質(zhì)中的重要元素，骨折患者Ca和Mg降低，但其多在參考范圍內(nèi)，并非骨折的危險因素，而P則無變化，可能與老年女性患者的P、Mg和Ca等礦物質(zhì)水平趨于正常，機體有多種穩(wěn)定機制有關(guān)。

白蛋白是最豐富的血漿蛋白，由肝臟產(chǎn)生，主要作為營養(yǎng)不良的指標，與患者的預后和死亡有關(guān)，但其預測骨折風險尚未得到充分的研究。本研究發(fā)現(xiàn)老年女性O(shè)PF患者ALB明顯降低，與骨折明顯相關(guān)，是骨折的危險因素，其含量越低，骨折發(fā)生風險、發(fā)生率明顯增加。分層分析表明，最低層是最高層的約兩倍，與Alexander等[21]研究一致，與低白蛋白可影響核因子KB，平衡骨吸收，干擾炎癥和抗氧化反應(yīng)，減少鈣鹽晶體的形成等直接和間接地影響骨狀態(tài)有關(guān)。低ALB也可用于老年女性O(shè)PF的診斷，其AUC為0.652，而與NMID-OC/β-CTX比值聯(lián)合檢測，其AUC為0.69，可明顯提高對老年女性O(shè)PF患者的診斷。骨折患者Hb的降低可能與骨折失血有關(guān)，在治療時需關(guān)注患者的貧血狀況，以利預后。

本研究存在的局限性：骨鈣素在絕經(jīng)后會突然增加，并隨年齡的增加而減少[22-23]，本研究未進行年齡分組；納入椎體骨折較多，髖部骨折較少，可能會影響骨折患者骨代謝指標表現(xiàn)。

本研究的優(yōu)勢：通過構(gòu)建BTMs比值來反映骨重建的平衡；比值測定能更好地解決單一骨標志物檢測的變異性問題，也便于不同檢測方法間進行比較；考慮了患者營養(yǎng)狀態(tài)進行聯(lián)合檢測，可提高檢測指標的診斷性能。

綜上所述，血清低ALB與NMID-OC/β-CTX比值與老年女性O(shè)PF患者明顯相關(guān)，二者水平越低，骨折發(fā)生風險越高，均可預示其發(fā)生，但聯(lián)合檢測對骨折患者較單一指標有明顯提高的可接受鑒別能力，而這些指標均是無創(chuàng)且實驗室極易獲得的指標，可以考慮將其作為老年女性的常規(guī)監(jiān)測納入臨床實踐，以篩選具有高骨轉(zhuǎn)化和強骨吸收能力的高風險患者，以確定快速骨丟失者，早干預和防治骨折的發(fā)生，但尚需擴大研究樣本例數(shù)，進一步驗證及量化其理想的截斷值，以優(yōu)化敏感性和特異性用于輔助診斷及預測其發(fā)生。