秦瑩，孫筱璐，蔣文，王東，毛懿，張沫，許連軍，王麗梅，李劍，宋雷，康連鳴

心肌淀粉樣變（CA）是由于錯誤折疊的前體蛋白構(gòu)成不溶性纖維蛋白在心肌組織中沉積所致，根據(jù)前體蛋白成分進行分型，最常見的類型為免疫球蛋白輕鏈型心肌淀粉樣變（AL-CA）和轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白型心肌淀粉樣變（ATTR-CA）[1]。由于CA 臨床表現(xiàn)缺乏特異性，易漏診及誤診。然而，未經(jīng)治療的AL-CA 平均生存期不足6 個月[2]，ATTR-CA 平均生存期僅3.60～4.75 年[3]，明顯短于以心肌肥厚為主要表現(xiàn)的其他心肌??；同時，隨著有效藥物的出現(xiàn)，CA 的早期診斷及個體化治療具有重要意義。本研究回顧性分析了中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院心肌病病區(qū)收治的心肌肥厚患者中確診的CA 患者，總結(jié)臨床表現(xiàn)、輔助檢查等特點，并進行隨訪，以期為提高對該病的早期診斷和預(yù)后評估提供支持。

1 資料與方法

研究對象：回顧性收集2020 年4 月至2021 年1 月因心肌肥厚在我院心肌病病區(qū)住院的373 例患者中最終診斷為CA 的21 例患者，所有患者均經(jīng)組織病理確診。本研究中心肌肥厚定義為超聲心動圖測量的室間隔或左心室室壁厚度≥ 15 mm，且排除負荷增加繼發(fā)的左心室壁增厚，如高血壓、主動脈瓣狹窄等。病例資料收集及電話隨訪均獲得中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院倫理委員會審批。

CA 的診斷標準[4-5]：心內(nèi)膜心肌活檢（EMB）病理通過剛果紅染色證實淀粉樣物質(zhì)沉積，診斷為CA；或心外器官活檢（如骨髓、皮膚等）組織病理證實淀粉樣物質(zhì)沉積，超聲心動圖或心臟磁共振成像（CMR）提示有心肌受累表現(xiàn)，且無其他原因可解釋左心室肥厚，診斷為CA。進一步進行免疫組化、免疫電鏡或質(zhì)譜分析鑒別淀粉樣物質(zhì)類型，若為轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（TTR）則診斷為ATTR-CA，若為免疫球蛋白輕鏈則診斷為AL-CA。

資料收集：性別、年齡、癥狀、NYHA 心功能分級。輔助檢查：高敏心肌肌鈣蛋白I 及T（hs-cTnI、hs-cTnT）、N 末端B 型利鈉肽原（NT-proBNP）、膽紅素、尿酸、24 小時動態(tài)血壓監(jiān)測、24 小時動態(tài)心電圖。（1）游離輕鏈及免疫固定電泳：應(yīng)用HYDRASYS-2、Immage-800 儀器采用電泳法、免疫比濁法進行血清免疫蛋白固定電泳及尿本周蛋白電泳，并測定血清κ、λ 型游離輕鏈濃度（FLC）。（2）心電圖：分析患者的心律、傳導(dǎo)阻滯、假性病理性Q 波、胸前導(dǎo)聯(lián)R 波遞增不良、QRS 低電壓（定義為肢體導(dǎo)聯(lián)QRS 波電壓絕對值≤0.5 mV 或胸前導(dǎo)聯(lián)≤1 mV）。（3）超聲心動圖：采用 Philips iE33 或 EPIC 7 彩色多普勒超聲診斷儀，S5-1 探頭，常規(guī)經(jīng)胸測量各項指標，采用雙平面Simpson 法測量左心室射血分數(shù)（LVEF）。（4）CMR：采用德國 Siemens Magnetom Avanto 1.5 T 或飛利浦 Ingenia 3.0 T 超導(dǎo) MR 儀，進行心臟常規(guī)掃描，測量左右心房、心室內(nèi)徑及室壁厚度。延遲增強（LGE）掃描經(jīng)肘靜脈注入釓噴酸葡胺（Gd-DTPA），10～15 min 后采用相位敏感反轉(zhuǎn)恢復(fù)（PSIR）序列行LGE 成像，全面評價心臟形態(tài)、功能和灌注。（5）病理活檢：患者簽署知情同意后，病理活檢取材部位為心肌、骨髓、皮膚等。取病理組織1～2 mm33～6 塊置于4%甲醛溶液中固定，制片后經(jīng)蘇木素-伊紅（HE）染色和剛果紅染色。陽性為剛果紅染色呈磚紅色、偏振光下呈特征性的蘋果綠。陽性者進行免疫組織化學(xué)方法檢測常見淀粉樣物質(zhì)包括TTR（抗體：Abcam 公司 Ab92469，英國）、免疫球蛋白λ 輕鏈、κ 輕鏈、載脂蛋白（Apo）AⅠ、Apo A Ⅱ、Apo A Ⅳ、淀粉樣物質(zhì)（AA）在組織中的表達。對免疫組化與血清輕鏈結(jié)果不匹配者行免疫熒光法和（或）激光顯微切割聯(lián)合質(zhì)譜蛋白質(zhì)學(xué)方法鑒定蛋白性質(zhì)。

分期：AL-CA 梅奧2012 分期標準，按照患者具有以下危險因素的數(shù)量（0～3 個）將其分為Ⅰ～Ⅳ期 ：NT-proBNP ≥1 800 ng/L、cTnT ≥0.025 mg/L、血清 FLC 差值（dFLC，異常FLC 減去正常FLC）≥180 mg/L[6]。ATTR-CA 分期標準，按照患者具有以下危險因素的數(shù)量（0～2 個）將其分為Ⅰ～Ⅲ期：NT-proBNP ≥3 000 ng/L、cTnT ≥0.05 mg/L[3]。

隨訪：2021 年2 月1 日對所有患者進行電話隨訪，記錄患者的生存狀況。

統(tǒng)計學(xué)方法：采用SPSS 23.0 軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差表示；非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（P25，P75）表示。計數(shù)資料以頻數(shù)（%）表示。總生存 時間定義為自診斷日至末次隨訪或任何原因死亡的時間，采用壽命表計算。采用Cox 比例風險回歸模型進行單因素和多因素的分析。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

入選心肌肥厚患者共373 例，其中確診CA 患者21 例（5.6%），包括AL-CA 19 例（5.1%），ATTRCA 2 例（0.5%）。診斷依據(jù)及分型見表1。

表1 373 例心肌肥厚患者中CA 的檢出率及分型[例(%)]

21 例CA 患者的一般情況和實驗室檢查指標（表2）：21 例CA 患者中，男性17 例（81.0%），平均年齡（58.2±9.2）歲，臨床癥狀包括胸悶、氣短19 例（90.5%）、暈厥5 例（23.8%）、下肢浮腫4 例（19.1%），腦栓塞2 例（9.5%）。自發(fā)病至確診病程7（6，13）個月。NYHA 心功能Ⅱ級4 例（19.1%），Ⅲ級13 例（61.9%），Ⅳ級4 例（19.1%）?；颊哐獕浩?，平均血壓103/68 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。AL-CA 患者根據(jù)梅奧2012 分期標準，Ⅲ期7 例（36.8%），Ⅳ期11 例（57.9%）。2 例ATTR-CA分期均為Ⅱ期。圖1 為1 例CA 患者的輔助檢查結(jié)果，心電圖提示肢體導(dǎo)聯(lián)QRS 低電壓，胸前導(dǎo)聯(lián)R 波遞增不良；CMR 提示心內(nèi)膜彌漫延遲強化；心肌活檢提示淀粉樣物質(zhì)沉積。

圖1 1 例ATTR-CA 患者的心電圖、心臟磁共振成像及心肌活檢病理表現(xiàn)

表2 21 例心肌淀粉樣變患者的一般情況和實驗室檢查指標

21 例患者心電圖特征（表3）：以肢體導(dǎo)聯(lián)QRS低電壓（16 例，76.2%）、胸前導(dǎo)聯(lián)R 波遞增不良（15例，71.4%）、假性病理性Q 波（12 例，57.1%）為主要表現(xiàn)；合并房性心律失常多見，其中合并心房顫動4 例（19.1%）、房性心動過速11 例（52.4%）；合并短陣室性心動過速8 例（38.1%）。

表3 21 例心肌淀粉樣變患者的心電圖特點和動態(tài)心電圖結(jié)果[例（%）]

21 例患者超聲心動圖特征（表4）：CA 患者心房增大，雙側(cè)心房均增大者13 例（61.9%），16 例（76.2%）患者左心室舒張末期內(nèi)徑正常，室間隔最大厚度及左心室后壁厚度分別（16.9 ±3.4）mm 及（14.8±2.7）mm，所有患者舒張早期二尖瓣血流峰值速度與舒張早期組織多普勒二尖瓣環(huán)平均峰值速度比值（E/e′）≥13；16 例（76.2%）可見心包積液。

表4 21 例心肌淀粉樣變患者的超聲心動圖結(jié)果（）

表4 21 例心肌淀粉樣變患者的超聲心動圖結(jié)果（）

注：E/e’:舒張早期二尖瓣血流峰值速度與舒張早期組織多普勒二尖瓣環(huán)平均峰值速度比值

21 例患者CMR 特征（表5）：21 例患者均完善CMR 平掃及LGE 掃描，測得的室間隔最大厚度為（18.3±2.7）mm，左心室舒張末期容積指數(shù)（69.3±9.1）ml/m2，LGE 掃描提示，所有患者均有心內(nèi)膜彌漫延遲強化，20 例（95.2%）患者雙側(cè)心室均出現(xiàn)延遲強化，18 例（85.7%）患者心房亦出現(xiàn)延遲強化。

表5 21 例心肌淀粉樣變患者的心臟磁共振成像結(jié)果（）

表5 21 例心肌淀粉樣變患者的心臟磁共振成像結(jié)果（）

治療與隨訪：AL-CA 中，有16 例（84.2%）AL-CA 前往血液科接受硼替佐米-地塞米松化療，其余3 例因個人原因未繼續(xù)治療。1 例ATTR-CA 患者確診后開始服用氯苯唑酸，另1 例ATTR-CA 患者因個人原因未服用。中位隨訪3.1（1.8，6.4）個月，7 例（33.3%）死亡，均為AL-CA。自確診CA 開始計算，中位總生存時間為7 個月（圖2）。AL-CA 患者中，死亡患者與非死亡患者間超聲心動圖左心房內(nèi)徑差異有統(tǒng)計學(xué)意義[（46.0±5.3）mm vs.（40.9±5.8）mm，P=0.032]，其他指標如年齡、性別、分期、病程、NYHA 心功能分級、NT-proBNP、LVEF、室壁厚度等差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。經(jīng)Cox 回歸分析，校正年齡、性別后，超聲心動圖左心房前后徑仍是AL-CA 患者死亡的獨立預(yù)測因素（HR=1.20，95%CI：1.01～1.44，P=0.042）。

圖2 21 例心肌淀粉樣變患者的生存曲線

3 討論

目前認為心肌病不是一種罕見病，患者人數(shù)龐大。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院2019 年的肥厚型心肌?。℉CM）和限制性心肌?。≧CM）年就診數(shù)已接近9 000 例，并呈明顯的逐年增長趨勢。其中HCM 從2016 年起即已超過擴張型心肌病，成為門診和住院最常見的心肌病類型[7]。RCM 為一類表現(xiàn)為限制性舒張功能障礙而心室腔和收縮功能接近正常的心肌病，心肌可出現(xiàn)肥厚，CA 為RCM 病理類型之一。本中心在10 個月時間內(nèi)經(jīng)組織病理學(xué)檢查確診了21 例CA，研究發(fā)現(xiàn)CA 在心肌肥厚住院患者中比例高達5.6%，其中AL-CA 患者占5.1%（19/373），ATTR-CA 患者占0.5%（2/373）。本研究中所有患者均完善CMR 檢查、血尿游離輕鏈及免疫固定電泳檢查，16 例（84.2%）的AL-CA 患者予硼替佐米-地塞米松化療，1 例ATTR-CA 患者予氯苯唑酸治療。這部分患者中位總生存時間僅7 個月。提示CA 并不罕見，且病死率極高，因此應(yīng)當重視在心肌肥厚患者中CA 的篩查。

一項橫斷面調(diào)查顯示，在最初診斷為HCM 的患者中，通過基因檢測發(fā)現(xiàn)有5%為ATTRm-CA[8]；本研究中通過臨床排查373 例心肌肥厚患者中診斷CA 為21 例（5.6%），ATTRm-CA 1 例；均提示心肌肥厚中需重視CA 的檢出。大多數(shù)CA 是由漿細胞增殖并分泌的免疫球蛋白輕鏈和衰老或TTR 基因突變產(chǎn)生的ATTR 異常四聚體在心肌間質(zhì)沉積引起[1]。淀粉樣物質(zhì)可以引起心臟形態(tài)改變，左心室壁增厚是典型的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)，因此常誤診為HCM。然而事實上，其左心室質(zhì)量的增加是由浸潤性淀粉樣變性過程引起的，而不是心肌細胞數(shù)量或大小的有效生長，且淀粉樣物質(zhì)浸潤會引起正常心肌細胞通過氧化及凋亡逐漸減少，影響心臟收縮舒張功能，這是CA 患者出現(xiàn)臨床癥狀、心電圖、超聲心動圖及CMR 檢查特點的病理生理基礎(chǔ)[1]。與HCM 的高動力狀態(tài)、心電圖QRS 波高電壓相反，CA 患者心電圖常表現(xiàn)為QRS 低電壓，本研究中16 例（76.2%）CA 患者心電圖有該特點。因此，淀粉樣變?yōu)椤凹傩苑屎裥托募〔　?，需注意鑒別。CA 患者的室壁肥厚方式中，既往的觀點認為患者一般為左心室向心對稱性肥厚，F(xiàn)ontana 等[9]和Pozo 等[10]研究發(fā)現(xiàn)可以是向心性或偏心性左心室肥厚，也可以是對稱性或非對稱性肥厚，且右心室壁增厚也十分常見。Martinez 等[11]進一步研究不同類型的CA 患者，發(fā)現(xiàn)ATTR-CA 患者室間隔肥厚程度比AL-CA 更為明顯，分別為（21±4）mm 和（17±4）mm，且ATTRCA 中79%為非對稱左心室肥厚，AL-CA 患者中68%為對稱性左心室肥厚。本組患者經(jīng)CMR 檢查后發(fā)現(xiàn)，ATTR-CA 中50%為非對稱性左心室肥厚，但例數(shù)較少；AL-CA 患者73.6%為對稱性左心室肥厚，與上述結(jié)果一致。

本組患者的發(fā)病年齡較晚（58.2±9.2）歲，男性多見（81.0%），81.0%入院時NYHA 心功能分級為Ⅲ～Ⅳ級，就診主訴主要為胸悶、氣短（90.5%），暈厥（23.8%），浮腫（19.1%）等心功能不全表現(xiàn)。但這些臨床表現(xiàn)常缺乏特異性，需結(jié)合輔助檢查和病理活檢進行綜合考慮。如前所述，心電圖QRS 低電壓、胸導(dǎo)R 波遞增不良和假性病理性Q 波在本研究中比例分別為76.2%、71.4%、57.1%。Mussinelli 等[12]對300 多例AL-CA 患者的研究顯示，QRS 低電壓發(fā)生率為66.52%。Cyrille 等[13]研究顯示低電壓與不良預(yù)后相關(guān)。需注意，室壁肥厚伴有低電壓對診斷CA 有一定的價值，但沒有低電壓并不能除外CA。其他非特異性心電圖表現(xiàn)包括心房顫動、傳導(dǎo)系統(tǒng)病變和室性期前收縮。

本組患者的超聲心動圖可見室間隔及左心室后壁均增厚，LVEF 正常[（56.5±9.3）%]，左心室心腔大小正常，全部患者存在舒張功能減低。13 例（61.9%）出現(xiàn)雙心房增大，16 例（76.2%）出現(xiàn)心包積液。此外，二維斑點追蹤成像日益受到關(guān)注，若整體縱向應(yīng)變受損而心尖部正常，為比較特異性的表現(xiàn)，有助于鑒別CA 與其他疾病，這與淀粉樣纖維最易沉積在心臟基底部有關(guān)[14]。

本研究中CA 患者在CMR 檢查中表現(xiàn)為雙心房增大、左心室舒張末期容積下降、多漿膜腔積液，LGE 顯像示彌漫延遲強化，早期位于心內(nèi)膜下，隨疾病進展顯示透壁性強化，多數(shù)患者雙側(cè)心室、心房亦出現(xiàn)延遲強化[12]。而HCM 常表現(xiàn)為肥厚心肌內(nèi)局灶性或斑片狀強化，可進行鑒別；RCM 中的其他類型心肌病，如心臟結(jié)節(jié)病可表現(xiàn)為局灶性增強炎性水腫或條狀灶狀延遲強化，血色素性心肌病核磁表現(xiàn)為鐵沉積導(dǎo)致T2 弛豫時間下降。LGE 可用于診斷CA，同時也可以提示淀粉樣物質(zhì)的分布情況，與預(yù)后相關(guān)[15]。研究發(fā)現(xiàn)LGE-CMR 診斷CA 的靈敏度為80%、特異度94%、陽性預(yù)測值92%、陰性預(yù)測值85%[16]，有重要診斷價值，并且T1 mapping 技術(shù)能夠盡早評估淀粉樣物質(zhì)在心臟的負荷、檢測疾病的進展和預(yù)后[17]。由于EBM 為侵入性有創(chuàng)操作，無創(chuàng)診斷技術(shù)篩查和診斷CA 是目前CA 研究領(lǐng)域的熱點，除CMR 外，放射性核素顯像備受關(guān)注，研究表明，99Tcm-PYP 核素顯像診斷ATTR-CA 的靈敏度和特異度分別高達99% 和86%，若血單克隆免疫球蛋白陰性，其診斷特異度達100%[18-19]。

在現(xiàn)代治療方式下，HCM 的年死亡率已降至0.5%，許多患者沒有顯著的臨床癥狀和不良事件，不需要重大治療干預(yù)即具有正?；蜓娱L的壽命[20]。而未經(jīng)治療的AL-CA 平均生存期僅不足6 個月[2]，ATTR-CA 平均生存期僅2.5～4.8 年[3，21-22]。常規(guī)治療心力衰竭的藥物對于CA 療效不佳，抑制前體蛋白合成或清除淀粉樣物質(zhì)才能從源頭上治療CA：對于AL-CA 采用抗?jié){細胞治療抑制異常蛋白輕鏈的生成，如硼替佐米、類固醇、免疫抑制調(diào)節(jié)劑包括環(huán)磷酰胺、沙利度胺、來那度胺等，以及自體干細胞移植治療，新藥如特異性結(jié)合免疫球蛋白輕鏈的單克隆抗體正在臨床試驗階段；針對ATTR 的新型藥物可通過穩(wěn)定TTR 四聚體結(jié)構(gòu)或防止肝臟產(chǎn)生TTR蛋白來減緩ATTR 進展，氯苯唑酸已被國家藥品監(jiān)督管理局批準用于成人野生型或基因突變型ATTRCA，可以減少心血管死亡及心血管相關(guān)住院[23-24]。因此，在心肌肥厚患者中，將CA 患者早期識別、診斷、分型和實施適當?shù)闹委熡兄诨颊叩墨@益。

根據(jù)NT-proBNP、cTnT、血清 FLC 差值（AL-CA）可進行CA 分期，早期患者的治療反應(yīng)更好。本組AL-CA 患者轉(zhuǎn)診至我院就診時已多屬晚期，按照梅奧2012 分期標準，Ⅲ期占36.8%，Ⅳ期占57.9%，中位隨訪時間3.1（1.8，6.4）個月，7 例（33.3%）死亡，均為AL-CA 患者，中位總生存時間為7 個月，與文獻報道一致[7，25]。經(jīng)Cox 回歸分析，校正年齡、性別后，左心房前后徑仍是AL-CA 患者死亡的獨立預(yù)測因素（HR=1.20，95%CI：1.01～1.44，P=0.042），可能與左心房增大反映舒張功能障礙的嚴重程度和病程，以及左心房壓力增高有關(guān)，然而本研究病例數(shù)較少，還需擴大樣本量進行驗證。

本研究存在一定的局限性：由于組織活檢為有創(chuàng)檢查，本研究并未對所有心肌肥厚患者均進行組織活檢，僅對心電圖或超聲心動圖等資料與肥厚型心肌病特點不符合時進行CA 篩查，因此可能低估CA 實際比例；此外，本研究為單中心、小樣本的回顧性觀察研究，未來需要對不同類型心肌淀粉樣患者進一步擴大樣本量、延長隨訪時間的前瞻性研究進一步探索。

綜上，在心肌肥厚患者中，CA 并不罕見，且預(yù)后極差，應(yīng)當充分重視心肌肥厚患者中CA 的識別。對于室壁肥厚但心電圖呈肢導(dǎo)低電壓，影像學(xué)提示雙心房增大及心包積液，CMR 呈心內(nèi)膜下彌漫性延遲強化者，需警惕CA，進一步結(jié)合活檢、核素顯像等方法進行鑒別診斷，實施適當?shù)闹委煛?/p>

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突