何帆，柴榮，周慈航，趙家義，高雪峰，韓一平,（海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院.呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科；.全科醫(yī)學(xué)，上海 200433）

全球最新腫瘤流行病學(xué)報(bào)告顯示，肺癌是全球發(fā)病率第二、病死率第一的癌種，在我國(guó)，肺癌的發(fā)病率與病死率均居各癌種榜首[1]。既往Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的5年OS率為1%～8%，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）的應(yīng)用將其提高到16%[2]。ICI可重塑免疫系統(tǒng)的腫瘤殺傷功能，改變了NSCLC的治療模式，提高了NSCLC 治療的有效率，顯著延長(zhǎng)了應(yīng)答持續(xù)時(shí)間，該方案已成為驅(qū)動(dòng)基因陰性NSCLC 患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。但并非所有患者都能從中獲益，NSCLC 對(duì)ICI 的應(yīng)答率僅約20%～50%，且藥物的免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAE）也需要關(guān)注[3]。鑒于腫瘤-免疫系統(tǒng)相互作用的復(fù)雜性，動(dòng)態(tài)變化的腫瘤免疫微環(huán)境（TME）以及潛在的irAE風(fēng)險(xiǎn)，探尋預(yù)測(cè)標(biāo)志物、篩選免疫治療獲益人群尤為重要。因檢測(cè)抗體的多樣性、腫瘤的異質(zhì)性、標(biāo)本獲取相對(duì)困難等，檢測(cè)PDL1 的應(yīng)用價(jià)值有限。腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutation burden，TMB）的檢測(cè)成本較高，尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)界值，也限制了其預(yù)測(cè)治療效果的精確性。

腫瘤免疫反應(yīng)是一個(gè)多步驟過(guò)程，涉及多個(gè)細(xì)胞亞群和多種細(xì)胞因子，在不同時(shí)間和部位發(fā)揮作用。已發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比率（neutrophil-tolymphocyte ratio，NLR）和乳酸脫氫酶（LDH）與接受ICI 治療的NSCLC 患者的生存和預(yù)后相關(guān)[4-5]；血清IL-8 水平的升高是接受抗PD-1 治療的黑色素瘤和NSCLC患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素[6]。此外，炎性標(biāo)志物與irAE 的發(fā)生也顯著相關(guān)。TARHINI 等[7]研究發(fā)現(xiàn)，IL-17 基線水平高，則ICI 引發(fā)Ⅲ級(jí)免疫相關(guān)結(jié)腸炎風(fēng)險(xiǎn)增加。為進(jìn)一步探索炎癥標(biāo)志物在晚期NSCLC 患者抗PD-1 治療療效及安全性中的預(yù)測(cè)作用，本研究通過(guò)監(jiān)測(cè)血清炎癥標(biāo)志物的動(dòng)態(tài)變化，旨在預(yù)測(cè)晚期NSCLC 患者抗PD-1 治療的療效及發(fā)生irAE風(fēng)險(xiǎn)，篩選抗PD-1治療最佳患病人群，以指導(dǎo)臨床決策，從而提高療效和改善患者預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

收集2018 年1 月至2020 年12 月在海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院接受抗PD-1治療的所有無(wú)法手術(shù)的局部晚期或晚期（ⅢB-Ⅳ期）肺癌患者信息。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)明確診斷為NSCLC；（2）按國(guó)際肺癌TNM分期第8版標(biāo)準(zhǔn)為ⅢB-Ⅳ期；（3）有完整的可查的臨床、檢驗(yàn)及隨訪資料；（4）單獨(dú)或聯(lián)合使用抗PD-1 治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患有間質(zhì)性肺病、慢性炎癥性疾病、自身免疫性疾??；（2）合并其他惡性腫瘤；（3）臨床資料不完整。

本研究共收集254例接受抗PD-1治療的肺癌患者，對(duì)其中222例符合納排標(biāo)準(zhǔn)患者數(shù)據(jù)進(jìn)行研究分析，隨訪時(shí)間截至2021 年7 月31 日。所有患者均簽署知情同意書(shū)，本研究方案和流程由長(zhǎng)海醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 樣本資料的采集及患者炎癥指標(biāo)的測(cè)定

從電子住院病案系統(tǒng)中提取患者的一般資料和臨床病理特征、檢驗(yàn)及治療記錄，收集所有患者在首次抗PD-1治療前1周內(nèi)的外周血全血細(xì)胞計(jì)數(shù)及其相關(guān)比值和LDH、CRP、IL 等炎癥指標(biāo)作為基線，收集當(dāng)患者抗PD-1 治療后首次PR 時(shí)、首次PD 時(shí)及首次發(fā)生irAE 時(shí)的炎癥指標(biāo)。部分炎癥指標(biāo)比值計(jì)算公式：NLR=ANC/ALC；MLR=AMC/ALC；PLR=PLT/ALC；ANC、AMC、ALC和PLT分別是絕對(duì)中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和血小板的計(jì)數(shù)。其他臨床資料包括：性別、年齡、吸煙史（吸煙狀態(tài)：終生吸煙＜100 支定義為非吸煙者）、腫瘤病理類型、臨床分期、PS評(píng)分、基因突變狀態(tài)、PD-L1表達(dá)水平、治療狀態(tài)、irAE 發(fā)生種類與分級(jí)、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）。

1.3 臨床療效及irAE的評(píng)價(jià)方法

抗PD-1 治療方案包括帕博利珠單抗注射液（pembrolizumab，每3周靜脈注射200 mg）、納武單抗注射液（nivolumab，每2周靜脈注射3 mg/kg）、信迪利單抗注射液（sintilimab，每3 周靜脈注射200 mg）、卡瑞利珠單抗注射液（camrelizumab，每3 周靜脈注射200 mg）、特瑞普利單抗注射液（toripalimab，每2周靜脈注射3 mg/kg）、替雷利珠單抗注射液（tislelizumab，每3周靜脈注射200 mg），因所有病例為回顧性資料，并非所有患者按照藥物標(biāo)準(zhǔn)劑量治療。部分患者聯(lián)合治療方案，聯(lián)合化療（培美曲塞、卡鉑、長(zhǎng)春瑞濱、吉西他濱、紫杉醇、多西他賽等），或聯(lián)合放療（外放射、粒子植入等），或聯(lián)合抗血管藥物（貝伐珠單抗、安羅替尼等）?；颊呙?～8 周行胸部CT 檢查評(píng)估肺內(nèi)腫瘤情況，根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST1.1版本），分為疾病進(jìn)展（PD）、疾病穩(wěn)定（SD）、部分緩解（PR）和完全緩解（CR）。PFS定義為從首次抗PD-1治療到（因任何原因）PD或死亡的時(shí)間，OS定義為從首次抗PD-1治療到患者因任何原因死亡或最后一次隨訪的時(shí)間。從首次抗PD-1 治療開(kāi)始到結(jié)束，根據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所頒發(fā)的不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)4.0版（CTCAE 4.0）對(duì)irAE進(jìn)行分級(jí)，并記錄其種類、分級(jí)及隨訪情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用受試者工作特征曲線（ROC）計(jì)算炎癥標(biāo)志物的最佳截?cái)嘀挡⑵浞譃楦吆偷退絻山M，以Log-Rank 檢驗(yàn)和Kaplan-Meier 法分析患者臨床病理特征及各炎癥標(biāo)志物水平與患者預(yù)后的關(guān)系，單因素和多因素Cox 回歸分析估算PFS 和OS 的風(fēng)險(xiǎn)比。以Fisher 精確檢驗(yàn)分析各炎癥標(biāo)志物基線水平高和低兩組與irAE的相關(guān)性。以Wilcoxon秩和檢驗(yàn)比較治療前（基線）與首次PR、PD時(shí)及發(fā)生irAE時(shí)各炎癥標(biāo)志物水平的差異。所有數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析均使用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件R 4.0.3 版本，P＜0.05 或P＜0.01（雙側(cè)）定義為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的一般資料和臨床病理特征

本研究共納入222 例晚期NSCLC 患者，中位年齡為64（39～87）歲，其中77.9%為男性，既往或現(xiàn)在吸煙者占63.5%。肺腺癌為110 例（49.6%），肺鱗癌為98 例（44.1%），其他類型 的NSCLC 為14 例（6.3%）。超過(guò)3/4的患者處于Ⅳ期，其中遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位超過(guò)2 處的患者54 例。26 例（11.7%）驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性的患者接受了抗PD-1 治療，只有少數(shù)患者（9.5%）PD-L1 高表達(dá)。100 例患者接受抗PD-1 治療作為一線治療，149名患者接受抗PD-1聯(lián)合化療、或放療、或抗血管藥物治療，70 例患者出現(xiàn)不同程度的irAE。截止2021-07-31，中位PFS 為8.7（0.2～36.6）個(gè)月，中位OS為14.2（0.2～42.6）個(gè)月，具體見(jiàn)表1。

表1 患者的一般資料和臨床病理特征（N=222）

2.2 炎癥標(biāo)志物對(duì)患者PFS和OS的預(yù)測(cè)作用

2.2.1 炎癥標(biāo)志物基線水平的最佳截?cái)嘀?根據(jù)患者的生存狀態(tài)繪制基線炎癥指標(biāo)ROC曲線（圖1），通過(guò)約登指數(shù)（Youden index）確定NLR、PLR、MLR，LDH，CRP，IL-6、IL-8、IL-10和TNF-α的最佳截?cái)嘀?，分別為3.48、165.57、0.50、210.50 U/L，10.75 mg/L，6.28、118.00、8.67 和11.35 pg/mL。依據(jù)各最佳截?cái)嘀担瑢⒀装Y標(biāo)志物相應(yīng)患者均分為高和低水平兩組。

2.2.2 多項(xiàng)標(biāo)志物基線水平與患者PFS和OS有關(guān)聯(lián)單因素分析結(jié)果（表2）顯示，病理類型、轉(zhuǎn)移部位數(shù)、免疫治療線數(shù)、治療方案，以及多項(xiàng)標(biāo)志物NLR、PLR、MLR、LDH、CRP和IL-6基線水平與PFS和OS顯著關(guān)聯(lián)（P＜0.05或P＜0.01）；IL-8和TNF-α基線水平與PFS顯著關(guān)聯(lián)（P＜0.05或P＜0.01），而與OS無(wú)關(guān)聯(lián)；患者性別、年齡、吸煙史、分期、驅(qū)動(dòng)基因突變、PD-L1表達(dá)、irAEs以及IL-10基線水平與PFS和OS均無(wú)關(guān)聯(lián)。結(jié)果說(shuō)明，NSCLC中其他病理類型、轉(zhuǎn)移部位≥2、抗PD-1單藥、二線及以上治療等特征會(huì)影響患者的PFS和OS，尤其是多項(xiàng)標(biāo)志物NLR、PLR、MLR、LDH、CRP、IL-6、IL-8和TNF-α的基線水平高預(yù)示著患者預(yù)后差。多因素分析結(jié)果（表3）顯示，NSCLC的病理類型和HLR、PLR、LDH等表達(dá)線水平是影響患者PSF的危險(xiǎn)因素，而HLR、PLR、LDH標(biāo)志物的基線水平是影響患者OS的危險(xiǎn)因素。

表3 臨床病理特征和炎癥指標(biāo)與PFS和OS關(guān)系的多因素分析

2.3 炎癥標(biāo)志物對(duì)療效PR和PD的預(yù)測(cè)意義

2.3.1 首次PR 時(shí)多個(gè)炎癥標(biāo)志物水平明顯降低Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)分析結(jié)果（圖2）顯示，與基線水平相比，首次PR時(shí)NLR、LDH、CRP和IL-6水平均顯著降低（P＜0.05 或P＜0.01）。結(jié)果表明，炎癥標(biāo)志物NLR、LDH、CRP和IL-6水平隨病情好轉(zhuǎn)而下降。

圖2 患者首次PR時(shí)炎癥標(biāo)志物變化的箱線圖

2.3.2 PD時(shí)多個(gè)炎癥標(biāo)志物水平明顯升高 Wilcoxon秩和檢驗(yàn)分析結(jié)果（圖3）顯示，與基線水平相比，PD時(shí)LDH、CRP、IL-6和TNF-α水平均顯著升高（P＜0.05或P＜0.01）。結(jié)果表明，炎癥標(biāo)志物L(fēng)DH、CRP、IL-6和TNF-α水平隨病情進(jìn)展而升高。

圖3 患者PD時(shí)炎癥標(biāo)志物變化的箱線圖

2.4 炎癥標(biāo)志物對(duì)irAE的發(fā)生有一定的警示作用

2.4.1 抗PD-1治療晚期NSCLC時(shí)irAE的總體情況 納入數(shù)據(jù)分析的222 例患者中，所有等級(jí)irAE總發(fā)生率為31.53%（70/222），最多見(jiàn)的為免疫相關(guān)性皮炎[9.46%（21/222）]、免疫相關(guān)性肺炎[9.01%（20/222）]、免疫相關(guān)性胃腸炎[3.60%（8/222）]、免疫相關(guān)性甲狀腺功能減退癥[3.15%（7/222）]。發(fā)生Ⅲ級(jí)及以上irAE的患者13例（5.86%），包括Ⅲ級(jí)免疫相關(guān)性剝脫性皮炎6例（2.70%）、Ⅲ級(jí)免疫相關(guān)性肺炎5例（2.25%）和Ⅲ級(jí)免疫相關(guān)性結(jié)腸炎2例（0.90%）。因嚴(yán)重irAE而停藥的患者為33例（14.86%）。大多數(shù)的irAE經(jīng)停藥、激素及相應(yīng)對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)；有2例（0.90%）Ⅲ級(jí)免疫相關(guān)性肺炎患者經(jīng)激素及對(duì)癥治療后未好轉(zhuǎn)，加之本身病情較重而死亡。詳情見(jiàn)表4。

表4 晚期NSCLC抗PD-1治療時(shí)發(fā)生irAE的統(tǒng)計(jì)（n）

2.4.2 炎癥標(biāo)志物基線水平的高低與irAE無(wú)明顯關(guān)聯(lián) 依據(jù)ROC最佳截?cái)嘀祵⒀装Y指標(biāo)分為高和低兩組,Fisher 精確檢驗(yàn)分析各炎癥標(biāo)志物高和低兩組與irAE 的關(guān)系，結(jié)果（表5）顯示，NLR、PLR、MLR、LDH、CRP、IL-6、IL-8、IL-10 和TNF-α 基線水平與irAE 均無(wú)明顯關(guān)聯(lián)。結(jié)果表明，炎癥標(biāo)志物基線水平的高低對(duì)irAE的發(fā)生無(wú)明顯影響。

表5 炎癥標(biāo)志物基線水平高低與irAE的關(guān)系（n）

2.4.3 發(fā)生irAE 時(shí)多個(gè)炎癥標(biāo)志物水平明顯升高 Wilcoxon秩和檢驗(yàn)分析結(jié)果（圖4）顯示，與基線水平相比，發(fā)生irAE 時(shí)LDH、CRP、IL-6、IL-10 和TNF-α水平顯著升高（P＜0.05或P＜0.01）。結(jié)果表明，炎癥標(biāo)志物L(fēng)DH、CRP、IL-6、IL-10 和TNF-α 水平的升高對(duì)irAE的發(fā)生有警示意義。

3 討論

ICI 是一種有別于傳統(tǒng)抗腫瘤藥物的新型治療，通過(guò)調(diào)節(jié)人體自身免疫改變腫瘤微環(huán)境，進(jìn)而刺激免疫細(xì)胞攻擊殺傷腫瘤細(xì)胞，開(kāi)啟了晚期NSCLC 患者新的管理模式。但有限的應(yīng)答率及潛在的irAE，迫切需要預(yù)測(cè)標(biāo)志物用以篩選抗PD-1治療最佳患病人群。免疫系統(tǒng)和炎癥因子在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用。NLR、LDH、IL-6 等作為炎癥和腫瘤免疫反應(yīng)的指標(biāo)，與NSCLC 免疫治療預(yù)后密切相關(guān)。一項(xiàng)Meta 分析包含16 項(xiàng)研究1 700例接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的NSCLC患者，綜合結(jié)果顯示，高NLR 與較短的OS（HR=2.07，P＜0.001)和PFS（HR=1.59，P＜0.001）顯著相關(guān)[4]。PLR、LDH升高與PD-1/PD-L1 抑制劑治療的NSCLC 患者較差的OS 和PFS 相關(guān)[5,8]，術(shù)前MLR 水平是早期NSCLC 患者復(fù)發(fā)的最佳預(yù)測(cè)因素[9]。KEEGAN 等[10]報(bào)道IL-6水平降低與PD-1 抑制劑治療47 例NSCLC 患者PFS 改善相關(guān)（11vs4個(gè)月，P=0.04)。CRP也被發(fā)現(xiàn)與nivolumab 治療的NSCLC 患者預(yù)后相關(guān)[11]。本研究進(jìn)一步證實(shí)NLR、MLR、PLR、LDH、CRP和IL-6基線水平升高與患者的PFS 和OS 顯著縮短有關(guān)，且多因素分析結(jié)果顯示，基線升高的PLR、MLR 和LDH是PFS 和OS 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此外，NLR、LDH、CRP 和IL-6 水平在患者首次獲得PR 時(shí)顯著降低，LDH、CRP、IL-6 和TNF-α 水平在出現(xiàn)PD 時(shí)顯著升高。

分析可能的原因：（1）中性粒細(xì)胞一方面通過(guò)分泌VEGF、IL-6、IL-8等趨化因子和細(xì)胞因子直接作用于腫瘤細(xì)胞或間接作用于TME 的其他成分，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用[12]；另一方面通過(guò)抑制淋巴細(xì)胞的免疫活性，特別是活化的CD8+T細(xì)胞，來(lái)抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)[13]；淋巴細(xì)胞的激活和腫瘤內(nèi)浸潤(rùn)被認(rèn)為是抗腫瘤免疫反應(yīng)發(fā)生的必要條件[14]，淋巴細(xì)胞減少反映了受損的細(xì)胞影響了免疫反應(yīng)。（2）單核細(xì)胞刺激癌細(xì)胞遷移，抑制抗腫瘤免疫[15]。（3）聚集的血小板通過(guò)包裹循環(huán)腫瘤細(xì)胞來(lái)增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞逃避宿主免疫攻擊的能力[16]。（4）LDH 是糖酵解過(guò)程中必不可少的酶，催化丙酮酸生成乳酸。高LDH水平可能導(dǎo)致乳酸的產(chǎn)生和細(xì)胞外環(huán)境的酸化，進(jìn)而抑制樹(shù)突狀細(xì)胞和活化T 細(xì)胞釋放細(xì)胞因子，抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)[17]。（5）IL-6一方面通過(guò)誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、消耗淋巴細(xì)胞等機(jī)制發(fā)揮免疫抑制作用[18]；另一方面通過(guò)增加髓源性抑制細(xì)胞的募集調(diào)節(jié)局部TME，從而使癌細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)[19]。綜上可見(jiàn)，炎癥標(biāo)志物水平升高可使抗腫瘤免疫系統(tǒng)受損，導(dǎo)致NSCLC患者對(duì)抗PD-1治療的反應(yīng)不佳。

除了炎癥標(biāo)志物，臨床病理特征在免疫治療中也存在一定預(yù)測(cè)價(jià)值。既往報(bào)道多器官轉(zhuǎn)移可能是影響腫瘤治療效果的一個(gè)負(fù)面因素，一項(xiàng)Meta 分析顯示，伴有多器官轉(zhuǎn)移的NSCLC 患者在接受ICI 治療后出現(xiàn)超進(jìn)展（hyperprogressive disease，HPD）的風(fēng)險(xiǎn)較高，且與OS較差顯著相關(guān)[20]。有研究[21]表明，與肺腺癌和鱗癌相比，肺腺鱗癌5 年生存率較低。RUIZ-PATI?O 等[22]發(fā)現(xiàn)免疫治療作為一線治療較后線治療的總體應(yīng)答率更高。一項(xiàng)Meta 分析表明，與帕博利珠單抗單藥治療相比，聯(lián)合治療與改善ORR和PFS 相關(guān)[23]。本研究通過(guò)分析臨床特征與抗PD-1治療患者預(yù)后，結(jié)果證實(shí)伴有多器官轉(zhuǎn)移、包括肺腺鱗癌的其他類型NSCLC、免疫單藥和二線及以上治療與PFS 和OS 顯著縮短相關(guān)；此外結(jié)果還與CheckMate-057 的亞組分析結(jié)果一致，EGFR 突變與抗PD-1治療的預(yù)后無(wú)明顯相關(guān)性[24]。但另一項(xiàng)Meta分析發(fā)現(xiàn)，EGFR 突變是二線使用ICI 治療患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素[25]，驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者TKI耐藥后的免疫治療仍需進(jìn)一步探討。

ICI 的廣泛應(yīng)用所帶來(lái)的irAE 已成為臨床日益關(guān)注的問(wèn)題。本研究結(jié)果顯示所有等級(jí)irAE發(fā)生率為31.53%，最常見(jiàn)于皮炎、肺炎、結(jié)腸炎和甲狀腺功能減退，irAE的致死率為0.9%，多見(jiàn)發(fā)生于免疫相關(guān)性肺炎。一項(xiàng)個(gè)案報(bào)道[26]提示NSCLC患者抗PD-L1治療后IL-6 和CRP 的升高與irAE 的發(fā)生相關(guān)。COSTANTINI 等[27]對(duì)35 例接受抗PD-1 治療的晚期NSCLC 患者的血漿進(jìn)行了多重ELISA 篩查，結(jié)果顯示高水平的TNF-α 與高級(jí)別irAE 相關(guān)（P=0.036）。PHILLIPS 等[28]評(píng)估了285 例ICI 治療的實(shí)體瘤患者皮膚相關(guān)irAE 發(fā)生情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Ⅲ級(jí)及以上irAE與IL-10 增加相關(guān)（OR=23.8，95%CI2.1～262.5）。本研究進(jìn)一步證實(shí)了irAE發(fā)生時(shí)的CRP、IL-6、IL-10和TNF-α 水平較基線顯著升高，分析原因可能為：（1）CRP 水平的升高與CD8+T 細(xì)胞和Treg 細(xì)胞的浸潤(rùn)呈正相關(guān)[29]，而高度激活的效應(yīng)T細(xì)胞可激活全身炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致irAE；（2）IL-6在固有免疫和適應(yīng)性免疫中發(fā)揮積極作用，如Th細(xì)胞的激活、Treg細(xì)胞的抑制、B 細(xì)胞的分化等[30]，而這些免疫系統(tǒng)的過(guò)度活躍與irAE密切相關(guān)。綜上可見(jiàn)，ICI治療引起過(guò)度免疫風(fēng)暴，炎癥細(xì)胞因子分泌增加，這些細(xì)胞因子不僅具有較強(qiáng)的促炎活性，還參與了各種自身免疫性疾病的炎癥反應(yīng)。

本研究通過(guò)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血清炎癥標(biāo)志物的變化，探索其與晚期NSCLC 患者抗PD-1 治療療效及irAE發(fā)生的關(guān)系，以篩選抗PD-1治療最佳患病人群，盡早識(shí)別并動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)irAE 的發(fā)生發(fā)展。在臨床實(shí)踐中，晚期NSCLC患者開(kāi)始或退出抗PD-1治療時(shí)，臨床醫(yī)師應(yīng)結(jié)合血清炎癥標(biāo)志物的動(dòng)態(tài)變化，在平衡irAE風(fēng)險(xiǎn)與臨床獲益的基礎(chǔ)上制定晚期NSCLC患者個(gè)體化治療的管理決策。本研究作為單中心回顧性研究有一定的局限性，尚需后續(xù)前瞻性大樣本試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。